А.С. Обрубов1,2, К.И. Бельская1,2
1ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ Филиал № 1 «Офтальмологическая клиника», г. Москва;
2Кафедра офтальмологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, г. Москва.
Обзор на тему «Вопросы и возможности диагностики грибковых кератитов» читайте в «Поле зрения» №4, 2018 г.
Вступление
Грибковая инфекция глаз представляет собой одну из непростых проблем в современной офтальмологии, которая может привести не только к слепоте, но и к потере глаза как органа. На сегодняшний день грибковую инфекцию можно рассматривать наравне с вирусной как болезнь цивилизации. Мы постарались осветить все имеющиеся на сегодня в арсенале офтальмолога возможности по лечению этой сложной патологии, а также поделиться собственным опытом.
Познакомиться с нашими публикациями по данной теме можно также:
- Бельская К.И., Обрубов А.С. Нефармакологические возможности лечения грибковых кератитов (обзор литературы). // XVI Всероссийская школа офтальмолога: Сб. науч. тр. – Москва, 16-19 марта 2017 г. / Под ред. проф. Е.А. Егорова. – М.: ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 2017. – С. 140-148.
- Обрубов А.С., Бельская К.И. Фармакотерапия грибковых кератитов (обзор литературы) // Офтальмохирургия. – 2018. – № 1. – С. 98-102. DOI: https://doi.org/10.25276/0235—4160-2018-1-98-102.
- Обрубов А.С., Бельская К.И. Опыт лечения кератитов и язв роговицы предположительно грибковой этиологии // Невские горизонты-2018: Материалы научной конференции офтальмологов с международным участием / СПбГПМУ. – СПб.: Политехника-сервис, 2018. – С. 320-322.
Часть 1. Фармакотерапия грибковых кератитов
Если до середины XX века описания грибковых кератитов, или кератомикозов, носили в основном эпизодический и часто казуистический характер, то с широким внедрением в медицинскую практику антибиотиков и кортикостероидов их частота возросла многократно [2]. Однако в отличие от широкого развития антибактериальной фармакотерапии лечение грибковой инфекции до сих пор остается во многом неразрешенной проблемой. В мире имеются лишь единичные официнальные противогрибковые препараты, разрешенные для местного применения в офтальмологии.
Учитывая отсутствие систематизированных данных в отечественной литературе по фармакотерапии грибковых кератитов, мы решили обобщить накопленный международный опыт по данной проблеме.
Основные противогрибковые препараты, используемые для лечения грибковых кератитов, относятся к следующим классам препаратов: полиены, азолы, пиримидины и эхинокандины. Кроме того, используют некоторые неспецифические антисептические препараты и комбинированные препараты [25]. Терапия грибковых кератитов проводится длительно, нередко требуя многомесячных курсов.
К классу полиенов относятся такие препараты, как амфотерицин Б, натамицин и нистатин. Нистатин в настоящее время практически не используется для лечения инфекций глаз, так как обладает низкой проникающей способностью, слабой чувствительностью к нему большинства грибов, а также токсичностью при местном применении [25].
Механизм действия амфотерицина Б заключается в образовании пор и каналов в мембране клетки гриба путем связывания эргостерола и активации окислительных реакций в клетке, которые нарушают метаболические процессы микроорганизма [3, 25].
Амфотерицин Б — препарат выбора при кератитах, вызванных нитчатыми грибами. Активен также в отношении дрожжей и дрожжеподобных грибов, включая большинство штаммов родов Candida, Aspergillus, некоторых видов Paecilomyces, Cryptococcus и основных видов рода Fusarium, а также Mucorales [18, 21, 25]. Поэтому он часто является препаратом первой линии для лечения кератитов различной этиологии, особенно при поверхностных процессах [39]. Однако описаны случаи выработки резистентности к препарату рядом грибов, таких как Aspergillus terreus, Trichosporon asahii, некоторыми видами родов Fusarium, Scedosporium, а также Candida [18]. В работах одних авторов отмечается общая эффективность амфотерицина Б в 53% случаев [39], другие авторы выявили эффективность в 60,0% случаев в отношении грибов рода Fusarium и в 44,4% — в отношении грибов рода Aspergillus [33].
Амфотерицин Б может использоваться местно в виде инстилляций, субконъюнктивально, инстрастромально, внутрикамерно и интравитреально [3, 21, 25, 39]. Приготовленный из порошка раствор инактивируется под действием света и кислорода воздуха, поэтому он должен быть применен в течение 2-3 дней [15]. Разными авторами амфотерицин Б в виде инстилляций назначался в различных концентрациях — от 0,05 (0,5 мг/мл) до 0,25%, чаще в концентрации 0,05% [21] или 0,15% [12, 39]. По мере увеличения концентрации нарастает токсичность препарата [15].
Молекула амфотерицина Б является макромолекулой, что ограничивает ее проникновение в роговицу [17]. При местном использовании в виде капель, особенно при накоплении препарата до высокой концентрации в строме роговицы, амфотерицин Б может стать причиной точечных эрозий эпителия и депигментации радужки [15, 17, 21]. Субконъюнктивальное введение препарата ограничено из-за часто развивающихся побочных эффектов: некроз конъюнктивы, склериты и истончение склеры [25, 28]. Имеется опыт положительного применения интрастромального введения амфотерицина Б в концентрации 5-10 мкг в 0,1 мл [25]. Та же концентрация используется для внутрикамерного введения. Возможные побочные эффекты при таком введении — ириты и отек роговицы. Однако есть указания на их обратимый характер [19, 25]. В запущенных случаях возможно также внутривенное введение [5]. Однако проникновение препарата в ткани глаза при этом низкое при высоком риске поражения почечных канальцев [25, 39, 40].
Натамицин является препаратом выбора при кератитах, вызванных плесневыми грибами. До сих пор единственный противогрибковый препарат, одобренный FDA для местного применения в офтальмологии. Чувствительность к нему имеют грибы родов Fusarium, Aspergillus, Acremonium, Candida [22, 27, 40]. В сравнении с амфотерицином Б, натамицин проявляет большую активность в отношении Fusarium и Aspergillus, однако меньшую активность в отношении Candida albicans [22]. Эффективность препарата в качестве монотерапии выявляется в примерно 45% случаев [9].
Натамицин плохо растворим в воде и используется только местно в виде суспензии в концентрации 1 или, чаще, 5% концентрацией [22]. Макромолекулы натамицина имеют низкую проницаемость в глубокие слои стромы и переднюю камеру глаза. Именно поэтому натамицин в качестве монотерапии наиболее часто применяют для лечения поверхностных кератомикозов [20]. Для лечения глубоких грибковых кератитов применяются комбинации натамицина с другими препаратами [25]. Данных о применении натамицина внутрикамерно, интравитреально или системно нет. Отмечается хорошая переносимость препарата [25, 31], но возможно возникновение точечных эрозий роговицы [41]. Субконъюнктивальное введение натамицина не рекомендуется из-за возможного развития склерита и некроза конъюнктивы [28].
Препараты класса азолов ингибируют анаболизм эргостерола в клеточной мембране гриба, что вызывает дестабилизацию клеточной мембраны и замедление роста клетки [22].
Флюконазол показал хорошие результаты при лечении кератитов, вызванных грибами рода Candida, резистентных к терапии натамицином и миконазолом, а также при лечении глубоких стромальных кератитов, вызванных грибами рода Candida и Cryptococcus [22]. В то же время отмечается низкая активность данного препарата по отношении к грибам рода Aspergillus и Fusarium, а также нитчатым грибам [39]. В сравнении с амфотерицином Б, флюконазол имеет меньшую молекулярную массу и хорошую водную растворимость, что обуславливает проникновение этого препарата в строму роговицы и переднюю камеру глаза [11, 22].
Основным путем приема флюконазола является пероральный в дозировке 200 мг в сутки. При таком способе применения отмечается более 90% биодоступность препарата и хорошая проницаемость в ткани глаза [22, 39]. Пероральный прием снижает риск развития грибковых эндофтальмитов [5]. Флюконазол может применяться местно в форме раствора в концентрации 1-2% [39], по другим данным — в концентрации 0,2% [11, 22], а также внутривенно (не более 100 мг в сутки). Возможны интравитреальное введение [41], а также субконъюнктивальные инъекции 2% [42] или 0,2% [21] флюконазола.
