Вориконазол обладает более широким, чем флюконазол, спектром активности. Эффективен при лечении кератитов, вызванных грибами родов Candida, Aspergillus, Fusarium, Scedosporium, Paecilomyces, Curvularia и другими. Отмечен положительный результат при назначении вориконазола в инстилляциях в концентрации 1 мг/мл [1, 9, 25]. Возможно его интрастромальное введение (50 мг/0,1мл) для лечения глубоких кератитов или пероральный прием (400 мг в сутки) [1, 41]. При тяжелых кератомикозах рекомендуется не только местное, но и внутрикамерное введение в концентрации 7,5-50 мг/0,1 мл [1].
Миконазол имеет спектр активности против таких распространенных грибковых культур, как Aspergillus, Candida и Scedosporium. Однако получены неоднозначные данные о лечении кератомикозов, вызванных грибами рода Fusarium. Миконазол используется местно в виде капель (10 мг/мл), субконъюнктивально (5-10 мг/мл), интравитреально, внутривенно (600-1200 мг/сутки). Возможна выраженная токсическая реакция при внутривенном введении. Местный и субконъюнктивальный пути введения хорошо переносятся пациентами [39].
Эконазол — препарат с широким спектром активности по отношению к нитчатым грибам. Авторы указывают на хорошие результаты в лечении грибковых кератитов, вызванных грибами рода Fusarium. Эконазол имеет наименьшую эффективность в отношении грибов рода Candida. Сравнение 2% эконазола и 5% натамицина не показало значимых различий в лечении грибковых кератитов [31]. Препарат эконазол коммерчески невыгоден для применения в офтальмологии из-за высокой стоимости, поэтому его применение ограничено [39].
Кетоконазол — препарат с возможностью перорального приема и широким спектром активности [40]. Показана высокая активность кетоконазола in vitro по отношению к Aspergillus flavus, родам Candida, Curvularia и некоторым другим грибковым агентам. При этом отмечается низкая активность по отношению к Aspergillus fumigatus и грибам рода Fusarium [39]. В литературе описаны примеры лечения нетяжелых грибковых кератитов путем перорального приема кетоконазола в рекомендуемых дозах 200-600 мг в сутки [22]. Длительный прием препарата может привести к осложнениям: импотенция, гинекомастия, алопеция и другие. Эти осложнения обычно обратимы [27]. При местном применении используется в концентрации 1-2% в виде инстилляций или субконъюнктивально [39].
Итраконазол в ряде исследований показал высокую активность in vitro по отношению к грибам родов Aspergillus, Candida, значительного количества видов феоидных грибов, а также грибов-дерматофитов [22]. Отмечено успешное лечение тяжелых грибковых кератитов, вызванных грибами родов Aspergillus и Curvularia. Относительно эффективности при кератитах, вызванных грибами рода Fusarium, данные противоречивы. Также отмечается низкая активность итраконазола in vitro в отношении грибов рода Zygomycete [22, 39]. Стандартно назначается перорально в дозировке 400 мг в сутки [5, 22].
Имеется успешный опыт лечения нетяжелых грибковых кератитов посредством местного применения 1% итраконазоловой мази [8]. Однако ее применение при тяжелых грибковых кератитах оказывало малый эффект, возможно, из-за недостаточного проникновения лекарственного средства в строму роговицы [20]. В литературе есть указания на субконъюнктивальный путь введения препарата [22]. Учитывая отсутствие значимых различий при различном введении препарата, пероральный прием итраконазола на сегодня является предпочтительным в качестве добавления к местной терапии другими более эффективными противогрибковыми препаратами.
Клотримазол — синтетический имидазол с широким спектром противогрибковой активности с фунгицидной и фугнистатической активностью. Эффективен в отношении грибов рода Aspergillus, Candida, но не воздействует на грибы рода Fusarium. В инстилляциях применяется в концентрации 5 мг/мл. При местном применении вызывает раздражение. В комбинации с β-циклодекстраном хорошо переносится пациентами [7].
Основным препаратом из класса пиримидинов является флуцитозин. Флуцитозин активен в отношении грибов рода Candida, Cryptococcus и дрожжеподобных грибов.
Однако имеется ограниченный спектр активности против нитчатых грибов и отсутствие эффекта против грибов рода Fusarium [25, 39]. Наиболее часто используется как дополнительная терапия в сочетании с амфотерицином Б при лечении кератитов, вызванных дрожжеподобными грибами [25, 39], так как не может использоваться в качестве монотерапии из-за быстрого развития к нему резистентности. Наиболее часто флуцитозин применяют местно в виде раствора в концентрации 1-1,5%, которая хорошо переносится пациентами [22, 39]. Возможен пероральный или внутривенный прием препарата в дозировке 150-160 мг/кг в сутки [39].
Эхинокандины — синтетические липопептиды, которые замедляют синтез глюкана клеточной стенки посредством неконкурентного ингибирования фермента 1,3-альфа-глюкан-синтазы, вызывая осмотический дисбаланс и лизис клеточной стенки [23, 25]. Этот класс препаратов включает в себя каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Эхинокандины обладают фунгицидным действием по отношению к большинству видов рода Candida, но не действуют против грибов родов Cryptococcus, Rhodotorula, Trichosporon [10, 25]. Также эхинокандины оказывают фунгистатический эффект по отношению к некоторым нитчатым грибам, таким как Aspergillus, однако неэффективны против грибов родов Fusarium и Rhizopus [44].
Каспофунгин наиболее часто используется для лечения грибковых кератитов, вызванных грибами родов Candida и Aspergillus, резистентных к другим лекарственным средствам. Резистентность к эхинокандинам наблюдается редко, но есть сведения о перекрестной резистентности [28]. Каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин назначаются, как правило, внутривенно. Каспофунгин назначается в дозе 70 мг в первый день и 50 мг в последующие дни лечения [23]. Особый расчет дозы препарата каспофунгина необходим для пациентов с печеночно-клеточной недостаточностью. Микафунгин используется в дозировке 100-150 мг в день [25]. При введении микафунгина и анидулафунгина побочные эффекты возникают значительно реже, чем при применении каспофунгина.
В исследовании на животных показана эффективность местного применения каспофунгина в концентрации 1,5-5 мг/мл. Эффективность каспофунгина была аналогична эффективности амфотерицина Б в лечении язв роговицы, вызванных Candida albicans [16]. Местное применение микафунгина в концентрации 1 мг/мл соизмеримо с противогрибковым эффектом флюконазола против Candida albicans и Candida parapsilosis [24].
Из других групп препаратов наиболее изучен хлоргексидина биглюконат. Он вызывает смещение осмотического равновесия, нарушая целостность клетки и, как следствие, ее гибель. Показан дозозависимый эффект водного раствора хлоргексидина (исследовались концентрации 0,05%, 0,1%, 0,2%) в отношении нитчатых грибов in vitro [34]. По данным некоторых авторов [6], общая чувствительность грибковой инфекции к хлоргексидину выявляется в 41% случаев, причем этот показатель был сопоставим с чувствительностью к амфотерицину Б, итраконазолу и кетоконазолу. Необходимо иметь в виду, что 0,02% раствор хлоргексидина относится к базовым препаратам для лечения акантамебных кератитов [13]. Поэтому его можно рассматривать в качестве компонента комбинированной терапии при кератитах грибковой этиологии.
Имеются указания на возможную противогрибковую активность других антисептических препаратов, таких как Пиклоксидин, Мирамистин [4], однако клинических исследований в их отношении не проводилось. Выявлена низкая чувствительность офтальмомикозов к Мирамистину [6].
Применение кортикостероидных препаратов для лечения кератомикозов оценивается неоднозначно, так как они предрасполагают к более глубокому проникновению грибкового агента в слои стромы и пенетрации десцеметовой мембраны и с распространением грибов в передней камере глаза, что обуславливает неблагоприятный прогноз [39, 29]. У пациентов c грибковым поражением роговицы, которым назначены кортикостероиды местно, внезапное прекращение применения стероидов приводит к резкому обострению воспалительной реакции [29]. Кроме того, при системном назначении кортикостероидов отмечается замедление терапевтического эффекта противогрибковой терапии [29].
Возможно применение кортикостероидов в низких концентрациях (например, 0,001% раствор дексаметазона) в комбинации с противогрибковыми препаратами. Однако такой подход требует внимательного титрования препарата и контроля [26].
Абсолютным противопоказанием к их назначению являются иммунодефицитные состояния из-за возможности системной диссеминации инфекции [11].
От 15 до 27% пациентов нуждаются в хирургическом лечении [43]. При этом существует риск рецидива грибковой инфекции после кератопластики [37].