По данным Е.С. Либман с соавт. (2004) и А.В. Куроедова с соавт. (2014), среди впервые выявленных больных глаукомой большинство пациентов (от 62,1 до 81,3%) — с продвинутыми стадиями заболевания. В этой связи вполне логично в большинстве случаев начинать гипотензивную терапию с наиболее эффективных препаратов. Прежде всего, это аналоги простагландинов.
Простагландины — оксигенированные производные полиненасыщенных жирных кислот, активные биорегуляторы, образующиеся в организме ферментативным путем из некоторых незаменимых жирных кислот.
В 1972 году впервые был осуществлен опыт местного применения простагландина класса Е.
В 1977 году впервые получен гипотензивный эффект при местном применении простагландина F2α в эксперименте на животных, и лишь спустя почти 20 лет были разработаны первые лекарственные препараты — аналоги простагландинов F2α латанопрост (1994), биматопрост (2001), травопрост (2004), тафлупрост (2008). Их химическая структура схожа: в основе лежит 20-членная углеродная цепь с некоторыми различиями, определяющими особенности препарата (рис. 10).
Фармакологическое действие препаратов этой группы заключается в стимулировании FP-рецеп-торов, расположенных в данном случае в цилиарном теле. Липофильное этерифицированное пролекарство не обладает биологической активностью до тех пор, пока не подвергнется гидролизу в роговице и не превратится в свободную гидрофильную кислоту.
Аналоги простагландина F2α имеют низкую, но различную тропность к провоспалительным рецепторам и значительно бóльшую тропность к рецепторам, отвечающим за механизмы снижения внутриглазного давления. Эти различия имеют значение для клинической практики. Как показывают исследования, тропность тафлупроста в 12 раз выше по сравнению с латанопростом. Взаимодействуя с FP-рецепторами и металлопротеиназами цилиарного тела, этот сложный и не до конца понятный процесс приводит к снижению внутриглазного давления в основном за счет улучшения увео-склерального оттока. Максимальный гипотензивный эффект отмечен через 8-12 часов после инстилляции, сохраняется в течение 24 часов и может нарастать в течение 3-4 недель при регулярном применении препарата. Препараты этой группы обладают самым выраженным гипотензивным эффектом в сравнении с другими лекарственными средствами, применяемыми в качестве монотерапии.
Все простагландины имеют примерно сходный уровень снижения офтальмотонуса (рис. 11), поэтому при их назначении необходимо принимать во внимание другие, также важные факторы: переносимость, удобства в применении, соотношение эффективность/стоимость. Важным является и вопрос приверженности больного лечению: пациенты, закапывающие простагландины, лучше соблюдают режим закапывания, чем в иных случаях. С целью снижения риска развития нежелательных явлений местного характера, прежде всего профилактики синдрома «сухого» глаза и еще бóльшего повышения приверженности больного лечению, предложена новая форма тафлупроста, не содержащая консервант.
Исследования показали (Uusitalo H. et al., 2010), что перевод пациентов с латанопроста на тафлупрост сохраняет достигнутую гипотензивную эффективность (рис. 12).
Некоторые клинические исследования свидетельствуют о том, что тафлупрост вызывает дополнительное снижение офтальмотонуса в группе больных, ранее получавших латанопрост (рис. 13).
Эти результаты свидетельствуют не столько о бóльшей гипотензивной эффективности, сколько о более хорошей переносимости препарата.
Нами было проведено клиническое исследование по оценке гипотензивной эффективности тафлупроста без консерванта у пациентов с впервые выявленной глаукомой и при переводе с ранее назначенной, но недостаточно эффективной терапии (Еричев В.П., Амбарцумян К.Г., 2014). Критерием эффективности в каждой группе служило снижение внутриглазного давления ниже 18 мм рт.ст. Среднее снижение офтальмотонуса составило 7,24±1,05 мм рт.ст., и он был нормализован в течение всего периода наблюдения (рис. 14, 15). Снижение внутриглазного давления у пациентов с впервые выявленной глаукомой было более выражено. В среднем оно составило 10,5±0,9 мм рт.ст. к концу срока наблюдения. Но и в группе пациентов, где ранее назначенная терапия была заменена на тафлупрост, было достигнуто снижение внутриглазного давления до уровня безопасного. При этом в значительной степени увеличилось число больных, отмечавших комфортность при инстилляциях тафлупроста, не содержащего консервант.
Такие же данные в отношении влияния тафлупроста без консерванта на поверхность глаза получены H. Uusitalo et al. (2010). Через 12 недель после перевода пациентов на тафлотан без консерванта наблюдалось уменьшение числа глазных симптомов: процент пациентов с абнормальными показателями стал ниже. Значимое сокращение примерно в два раза было зарегистрировано для всех исследовавшихся симптомов.
Эти тенденции наблюдались и в отношении объективных клинических признаков, характеризующих состояние тканей поверхности глаз (рис. 16). Через 12 недель процент пациентов с абнормальными величинами глазных клинических признаков значимо сократился. Этими критериями абнормальности являлись: время разрыва слезной пленки < 10 сек; окрашивание роговицы как минимум I степени; окрашивание конъюнктивы как минимум II степени (носовой и височной); как минимум легкий блефарит; как минимум легкая гиперемия конъюнктивы; тест Ширмера 10 мм или меньше.
Наши 3-месячные наблюдения за пациентами обеих групп также свидетельствуют о хорошей переносимости препарата и отсутствии значимых нежелательных явлений. Лишь в одном случае (рис. 17) был отмечен избыточный рост ресниц.
В качестве еще одного примера эффективной и безопасной монотерапии можно указать на применение Тимогеля. Офтан® Тимогель — это 0,1% глазной гель тимолола.
В качестве вспомогательных веществ в его состав включены карбомер, сорбитол и поливиниловый спирт, являющиеся основными компонентами хорошо известного слезозаменителя — препарата Офтагель®.
Это позволило уменьшить концентрацию активного компонента (тимолола) без ущерба для его эффективности и пролонгировать гипотензивное действие. Как следствие, это также позволило улучшить местную и системную переносимость препарата. В проспективном исследовании при участии 75 пациентов с глаукомой и офтальмогипертензией, у которых внутриглазное давление к моменту включения в исследование хорошо компенсировалось монотерапией глазными каплями 0,5% тимолола 2 раза в день (по критериям включения офтальмотонус должен был находиться на уровне ниже 21 мм рт.ст. по Гольдманну в 7:30 утра, до утренней инстилляции тимолола), было установлено, что Офтан® Тимогель при применении 1 раз в день (утром) обеспечивает такой же суточный профиль внутриглазного давления, как и глазные капли 0,5% тимолола, применяемые 2 раза в день.
Исследования показали, что суточный профиль внутриглазного давления через 3 месяца терапии Тимогелем в сравнении с суточным профилем, имевшем место на фоне терапии глазными каплями 0,5% тимолола до включения в исследование, был более безопасным, и уровень офтальмотонуса оставался ниже исходного (Rolle T. et al., 2012).
Логично, что после уменьшения концентрации активного компонента в препарате при применении 0,1% глазного геля Офтан® Тимогель системная абсорбция тимолола оказывается значимо ниже, чем на фоне применения глазных капель 0,5% тимолола.
На диаграмме (рис. 18) представлены кривые концентрации тимолола в плазме у здоровых: в перекрестном исследовании 24 добровольца получали 0,1% Офтан® Тимогель 1 раз в день или 0,5% тимолол 2 раза в день в течение двух недель. Затем концентрация тимолола в плазме крови определялась непосредственно перед утренней инстилляцией Офтан® Тимогеля или 0,5% тимолола и на протяжении 12 часов после нее соответственно. Как видно из графика, профиль концентрации тимолола в плазме на фоне применения Офтан® Тимогеля выглядит значительно безопаснее (Uusitalo H. et al., 2005).
В сравнительных исследованиях было установлено, что глазной гель 0,1% тимолола Офтан® Тимогель оказывает значимо меньшее системное кардиоваскулярное воздействие, чем глазные капли 0,5% тимолола (рис. 19). В частности, было установлено, что Офтан® Тимогель оказывает значимо меньшее влияние на частоту сердечных сокращений, чем глазные капли 0,5% тимолола. На представленной диаграмме отражена зависимость изменения частоты сердечных сокращений от изменения положения тела при ортостатической пробе на фоне применения пожилыми пациентами с глаукомой 0,1% глазного геля или 0,5% глазных капель тимолола по сравнению с исходными данными. Как известно, в норме после перехода из горизонтального положения в вертикальное частота сердечных сокращений немного увеличивается и соответственно после перехода из вертикального положения в горизонтальное она слегка уменьшается. Эта тенденция сохраняется на фоне применения глазного геля Офтан® Тимогель, в то время как на фоне применения глазных капель 0,5% тимолола при ортостатической пробе наблюдается статистически значимая депрессия частоты сердечных сокращений по сравнению с исходными данными (Uusi-talo H. et al., 2005).
Монотерапия — наиболее предпочтительный вариант длительного лечения глаукомы при сохранении удовлетворительного качества жизни. Но у 40-75% пациентов такой подход не позволяет добиться удовлетворительного снижения ВГД. Проведенные в США исследования свидетельствуют о том, что 50% больных глаукомой уже через 2 года нуждаются в комбинированной терапии. А исследование по лечению начальной глаукомы (CIGTS), включившее 607 больных, показало, что через 2 года медикаментозного лечения глаукомы 75% пациентов нуждаются в двух и более препаратах для достижения целевого давления.
