Витамин К как генетический предиктор развития окклюзии сосудов сетчатки

Л.К. Мошетова¹, Ш.С. Кахкцян¹, К.И. Туркина¹, Д.А. Cычев²

¹ Кафедра офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России;
² Кафедра клинической фармакологии и терапии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России

Витамин К был обнаружен в начале 1930-х годов датским биохимиком Henrik Dam. В ходе исследования обмена холестерина у цыплят, которые получали пищу с низким содержанием жира, наблюдались большие подкожные и внутримышечные кровоизлияния. Дальнейшее тестирование различных продуктов, начиная от крупы и семян, показали, что богатейший источник «антигеморрагического фактора» — это органы животных, например, печень свиньи. Henrik Dam назвал этот фактор «коагуляционным витамином», а сокращенно — витамин К. Последний нужен для нормального гемостаза. Были проведены первые исследования с введением витамина К пациентам с обтурационной желтухой, поскольку было признано, что склонность к кровотечениям связана с дефицитом витамина К. Кроме этого, его назначали новорожденным, страдающим от геморрагического диатеза, и тем пациентам, у которых определялось пролонгированное протромбиновое время. Профилактическое лечение витамином К снизило показатель неонатальной смертности среди новорожденных с 4,6% до 1,8%. В настоящее время известно, что витамин К — жирорастворимый витамин и является ко-фактором карбоксилазы для глутаминовой кислоты, которая в свою очередь преобразует γ-карбоксильные остатки, имеющие решающее значение для связывания кальция при свертывании крови для факторов II, VII, IX, X и белки — Z, C и S, последние являются неотъемлемой частью регуляции гемостаза. Фермент, который модифицирует витамин К-зависимые белки, называется витамин К γ-глутамил карбоксилаза (GGCX). Остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты впервые были выявлены из протромбина и факторов свертывания крови в 1970-годы [1].

Таким образом, витамин К является собирательным термином липидоподобных производных нафтохинона, который синтезируется только у эубактерий и растений и функционирует как переносчик электронов для передачи энергии и акцептор свободных радикалов для поддержании внутриклеточного редокс-гемостаза.

Факторы риска развития окклюзии сосудов сетчатки

К факторам риска окклюзии сосудов сетчатки (ОСС) относятся: артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, курение, повышенный уровень гомоцистеина в плазме. В то же время исследования последних лет показывают, что в развитии ОСС могут участвовать и генетические факторы. Однако о роли полиморфизма 1639G4A гена VKORC1, как генетического фактора в развитии ОСС, начали говорить только в последние годы [2, 3].

Цикл витамина К

В последние годы исследователи все большее внимание уделяют роли полиморфизма генов, кодирующих цикл витамина К в развитии ОСС.

VKORC1 отвечает за синтез витамин К-гидрохинона из витамина К 2, 3-эпоксида, который в свою очередь используется в качестве донора электронов для γ-карбоксилирования витамин К-зависи-мых белков. Во время этого процесса витамин К-гидрохинон окисляется в витамин К-эпоксид (KO) с помощью VKORC1. KO долгое время считался продуктом деградации витамина К. Но по современным представлением в процессе переработки VKORC1 восстанавливает KO в форму витамин К-гидрохинон (KH2), а γ-глутамил карбоксилаза (GGCX) катализирует карбоксилирование карбоксильных остатков и окисляет KH2 в KO [4, 5].

Цель исследования — оценка ассоциации носительства генотипов по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1 с развитием венозных и артериальных окклюзий сосудов сетчатки.

Материалы и методы

В исследовании были включены 126 пациентов в возрасте от 40 до 80 лет, средний возраст — 61,5 года. Первую группу составил 61 пациент с венозной ОСС (ВОСС), вторую — 15 пациентов с артериальной ОСС (АОСС). Третья группа контрольная — 50 человек без сосудистой патологии сетчатки. Генотипирование по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1 проводилось методом ПЦР-диагностики.

Результаты

Среди пациентов с ВОСС 26 пациентов имели генотип GG (42,6%), 29 пациентов — GA (47,5%), 6 пациентов — AA (9,8%). Среди пациентов с АОСС 9 пациентов имели генотип GG (60%), 5 пациентов — GA (33,5%), 1 пациент — AA (6,6%). Распределение частот генотипов во всех группах пациентов соответствует закону Харди-Вайнберга (p>0,05). В контрольной группе 16 человек имели генотип GG (32%), 20 человек — GA (40%), 14 человек — AA (28%). При сравнении распределения генотипов по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1 у пациентов с ВОСС и АОСС с группой контроля оказалось, что генотип GG встречался статистически значимо чаще у пациентов с ВОСС по сравнению с лицами без патологии сосудов сетчатки (42,6% против 32%, р=0,0449). Обнаружена тенденция к большей частоте генотипа GG у пациентов с АОСС по сравнению с лицами без патологии сосудов сетчатки (60% против 32%, р=0,0925). Различий в частотах генотипов у пациентов с ВОСС и АОСС не выявлено (р=0,4810).

Заключение

Обнаружено, что генотип GG по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1 ассоциирован с развитием венозных ОСС, что подтверждает результаты, ранее опубликованные в работах Martin Weger и Huseyin Ortak [6, 7].

Мы в нашем исследовании получили аналогичные результаты по ассоциации полиморфного маркера G1639A гена VKORC1 с развитием венозных ОСС. Однако в нашей работе обнаружена тенденция к тому, что генотип GG по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1 может быть ассоциирован с развитием и артериальных ОСС. При этом есть основания полагать, что различия в частотах генотипа GG по сравнению с контрольной группой будет статистически значимой при увеличении количества пациентов в группе с артериальными ОСС. Можно предположить, что генотип GG по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1 может быть ассоциирован с большим тромбогенным потенциалом плазмы крови, является генетическим фактором риска развития ВОСС и, возможно, артериальных ОСС.

Литература

1. Stafford D.W. The vitamin K cycle // J Thrombosis and Haemostasis. – 2005. – Vol. 3. – P. 1873—1878.
2. Trullo M., Pasca S., Daminato R. et al. Retinal vein occlusion: evaluation of “classic” and “emerging” risk factors and treatment // Center of hemorrhagic and thrombotic diseases. – 2010. – Vol. 29. – P. 459-464.
3. Mrad M., Wathek C., Saleh M.B. et al. Association of methylentetrahydrofolatereductase (A1298C and C677T) polymorphisms with retinal vein occlusion in Tunisian patients // Transfus Apher Sci. – 2014. – Vol. 50 (2). – P. 283-287.
4. Andrea A., Garcia and Pieter H. Reitsma. VKORC1 and the vitamin K cycle // Journal vitamins and hormones. – 2008. – Vol. 78 (2). – P. 24-32.
5. Bodin L., Horellou M., Flaujac C. et al. A vitamin K epoxide reductase complex subunit-1 (VKORC1) mutation in a patient with vitamin K antagonist resistance // Journal thrombosis and haemostasis. – 2005. – Vol. 3. – P. 1533—1535.
6. Weger M., Stein-Brugger I., Wilfried R. et al. Role of the vitamin K epoxide re-ductase complex subunit I (VKORC1) – 1639G>A gene polymorphism in patients with retinal vein occlusion // Journal cur-rent eye research. – 2013. – Vol. 38 (12). – P. 1278—1282.
7. Ortak H., Sogut E., Demir H. et al. Preductive value of the vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 G-1639A and C1173T single nucleotide polymorphisms in retinal vein occlusion // Journal clinical and experimental ophthalmology. – 2012. – P. 1-6.