Абсолютным подтверждением изменения тканей поверхности глаза при ССГ, особенно при длительной медикаментозной терапии глаукомы, являются результаты гистологического исследования конъюнктивы. С этой целью были изучены биоптаты бульбарной конъюнктивы пациентов сопоставимых возрастных групп без клинических признаков ССГ и с верифицированным диагнозом ССГ, получавших местную гипотензивную терапию препаратами, содержащими и не содержащими консерванты.
Для конъюнктивы характерны инволюционные изменения, не связанные с той или иной патологией тканей глазной поверхности. Гистоморфологические исследования показали, что у пациентов к середине 6-й декады жизни эпителий бульбарной конъюнктивы состоит из 3–4 слоев полиморфных (от кубических до плоских) светлых клеток с нарушенным балансом их послойной дифференцировки и репаративной регенерации. Средняя толщина эпителия составляет 32,1 мкм. Собственно конъюнктива (строма) отличается неравномерной толщиной (в среднем 38,6 мкм), плотностью, степенью васкуляризации и насыщенности клеточными элементами. Исследования показали, что признаков воспаления, аллергии в конъюнктиве ни в одном из обследованных образцов не было обнаружено.
В старшей возрастной группе (обычно на 7-й декаде жизни) в конъюнктивальном эпителии встречаются признаки дисплазии: неравномерная толщина, нарушенная дифференцировка и рядность эпителиоцитов, их полиморфизм, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения, снижение регенераторных процессов, включая формирование бокаловидных клеток (БК), очаговая десквамация. Строма при этом истончена за счет фиброзного перерождения на фоне уменьшения количества функционирующих сосудов, главным образом капилляров.
На рис. 6 представлена гистологическая картина конъюнктивы пациента с признаками незначительной гипертрофии эпителиоцитов, с относительно нормальным количеством БК (до 4 в поле зрения).
В строме наблюдались признаки неравномерности толщины и плотности экстрацеллюлярного матрикса и васкуляризации.
Конъюнктива пациентов в возрасте до 60 лет, не страдавших ССГ и получавших длительное местное гипотензивное лечение 0,0015% тафлупростом без консерванта, имеет изменения, сравнимые с условно здоровой группой. В основном сохраняется состояние эпителия, соответствующее возрастной норме — с достаточной плотностью бокаловидных клеток, стромой толщиной 57–64 мкм с полнокровными сосудами (рис. 7).
В других препаратах этой же возрастной подгруппы отмечены местами неравномерно истонченный эпителий (7–23 мкм) с нерегулярным распределением БК и формирование крипт. На некоторых участках уменьшенная плотность БК сочеталась с их большим (гипертрофированным) объемом, сосуды собственно конъюнктивы в спавшемся состоянии (рис. 8 А, Б).
Проведенные исследования свидетельствуют о том, что естественная инволюционная динамика конъюнктивальных изменений без сопутствующей патологии глазной поверхности проявляется прогрессирующим уменьшением количества БК и/или изменением их внутриклеточной структуры, различной степенью истончения и десквамации эпителия, появлением признаков апоптоза, уплотнением и фиброзированием собственно конъюнктивы, уменьшением и частичным тромбированием капилляров стромы и др. Подобные морфологические признаки становятся более выраженными при прогрессировании клинической манифестации ССГ.
В ряде случаев, несмотря на отсутствие признаков ССГ, при гистологическом исследовании были выявлены следующие изменения: эпителий неравномерной толщины с волнообразной поверхностью, состоящий из 4-5 слоев отечных клеток, местами участки многослойного (до 10 слоев) утолщенного (до 70 мкм) эпителия с признаками плоскоклеточной трансформации (кератинизации) поверхностных клеток, местами участки истонченного до 1-2 слоев эпителия, отдельные десквамированные клетки, БК отсутствуют, рыхлая истонченная собственно конъюнктива достаточно васкуляризирована сосудами среднего и малого калибра и расширенными лимфатическими сосудами (рис. 9).
Сравнение морфологических данных у пациентов с глаукомой, получавших различное гипотензивное лечение, выявило значительные отличия, касающиеся структуры эпителия, особенно БК, что дает основание сделать вывод о подавление консервантом активирующего влияния аналогов простагландинов на рост и пролиферацию секреторного эпителия конъюнктивы.
Похожие результаты, но оцененные по эффективности трабекулэктомии, получены другими исследователями. N. Ariturk et al. изучали влияние гипотензивных средств по биопсиям конъюнктивы пациентов, которым были выполнены фистулизирующие операции. Биоптаты конъюнктивы были получены от 10 нелеченых лиц и от 31 пациента соответствующего возраста, ранее использовавших местную гипотензивную терапию: 5 пациентов получали антиглаукомные капли в течение 2 мес. (группа А), 4 — в течение 2-12 мес. (группа В) и 22 — в течение >12 мес. (группа С).
Большинство больных использовали комбинацию бета-блокатор + симпатомиметик + миотик. Патогистологическая оценка при помощи световой микроскопии не выявила патологических изменений в группе A; однако в группе С в субэпителиальной зоне было обнаружено увеличение числа лимфоцитов, тучных клеток, макрофагов и фибробластов. Lavin M.J. et al. пришли к выводу, что результаты трабекулэктомии, проведенной пациентам, находившимся на медикаментозной терапии в течение 2 недель до операции, выше, чем у пациентов, принимавших препараты на протяжении 1 года.
Были отмечены и системные побочные эффекты БХ. Поскольку после инстилляции одной капли препарата в конъюнктивальной полости задерживается всего 1/10 ее часть, остальной объем через слезно-носовые пути получает доступ к слизистой назофарингеального тракта. Это неминуемо приводит к системной абсорбции препарата, в особенности если пациент закапывает более 1 капли, что на практике встречается достаточно часто, учитывая тот факт, что более 50% больных глаукомой инстиллируют более 1 препарата в оба глаза. Таким образом, следует признать, что в настоящее время системная абсорбция БХ в бронхиальном тракте может быть сильно недооценена.
В 80-х годах прошлого века серией работ была доказана роль БХ как потенциального бронхоспазмирующего агента при вдыхании его в концентрациях, схожих с таковыми в составе растворов бронхолитических препаратов. По бронхоспазмирующим свойствам БХ уступает гистамину в 8 раз. При включении его в состав ингаляционных бронхолитиков БХ снижает эффективность последних в сравнении с группой с другими консервантами. Учитывая вышесказанное, Beasley писал: «Данные результаты приводят к настоятельному требованию изъять во всем мире БХ из растворов бронхолитических ингаляторов».
В действительности влияние БХ, содержащегося в глазных препаратах, на слизистые дыхательных путей еще подлежит исследованию. Тем не менее в свете имеющихся данных можно выдвинуть гипотезу, что повторные инстилляции БХ, особенно в комбинации с бета-блокатором, могут играть определенную роль в развитии побочных эффектов дыхательной системы, наблюдаемых у некоторых пациентов с глаукомой.
Таким образом, располагая сведениями о токсическом влиянии консервантов на структуру и функцию прежде всего конъюнктивы больных глаукомой, длительно получавших консервант-содержащие гипотензивные препараты, вполне логичным следует рассматривать вопрос об исключении или минимизации этого фактора. Очевидны два пути: замена БХ на менее токсичный консервант или разработка препаратов, не содержащих консервант. Второй вариант наиболее предпочтительный.
Возвращаясь к вопросу о подходе к лечению больных глаукомой, следует еще раз подчеркнуть, что снижение внутриглазного давления остается единственной доказанной стратегией в терапии этого заболевания. Более того, если на старте лечения достигается максимальное снижение офтальмотонуса, в дальнейшем создаются более благоприятные условия для предотвращения прогрессирования глаукомного процесса. При этом монотерапия рассматривается наиболее предпочтительным вариантом длительного лечения как с точки зрения комплаентности, так и с точки зрения сохранения качества жизни пациента.
