Секция «Вопросы дифференциальной диагностики и персонализированный подход к лечению в офтальмоонкологии»
«Меланома хориоидеи: прошлое, настоящее и будущее» — тема доклада, с которым выступила академик РАН А.Ф. Бровкина (Москва). Меланома хориоидеи (МХ) известна более 400 лет, и единственным методом лечения являлась энуклеация. В 1978 году Лео Циммерман указал на необходимость разработки новых методов энуклеации для предотвращения распространения опухолевых клеток, т.к. существовавшая в тот период времени методика энуклеации для многих пациентов могла иметь неблагоприятный прогноз.
На сегодняшний день существует твердое мнение о злокачественном характере МХ — до 90% больных погибают в течение 10 лет. Значимым фактором для прогноза развития заболевания является размер опухоли. По мнению онкологов и онкобиологов, существует минимальный размер злокачественной опухоли (до 1 мм), при котором далее без ангиогенеза опухоль существовать не может. До 1 мм опухоль развивается за счет внутриклеточного обмена, далее запускается механизм ангиогенеза.
Доказана значимость размеров МХ в метастазировании. Размеры большого диаметра МХ — один из важных, статистически значимых факторов риска метастазирования. При толщине МХ до 4 мм метастазы в первые 5 лет развиваются в 16%; увеличение толщины опухоли до 8 мм в те же 5 лет приводит к повышению вероятности развития метастазов в 3,3 раза (до 53%). Факторами риска метастазирования являются возраст больного, размеры МХ, локализация опухоли, морфологические особенности: клеточный тип, высокая клеточная активность, лимфоцитарная инфильтрация, плотность микрососудистой мимикрии.
«Золотым» стандартом в лечении начальных и средних МХ является брахитерапия (БТ). По данным литературы, 5-летняя выживаемость пациентов с небольшими опухолями составляет 92,8%, с большими опухолями — 46,6%. Однако при облучении больших опухолей добиться полной регрессии опухоли удается лишь в редких случаях. По данным литературы, в энуклеированных после облучения глазах с большими МХ выявлена высокая клеточная активность. После БТ больших МХ рост опухоли в окружающие ткани или экстрасклеральный выход ее подтверждены гистологически в 60% случаев; в 70% случаев доказано прорастание в склеру начальных меланом.
Коснувшись хирургических методов лечения МХ, экстрасклеральной резекции, академик А.Ф. Бровкина обратила внимание на то, что увлечение хирургов удалением больших МХ привело к появлению не только тяжелых осложнений, но и достаточно частых рецидивов МХ; отмечено увеличение вторичных энуклеаций и метастазирования. По данным собственных наблюдений автора, ламеллярная склероувеоэктамия может применяться при размерах МХ не более 6×12 мм; более чем у половины оперированных происходит рост во внутренние слои склеры. По данным зарубежных авторов, эндорезекцию следует рассматривать как вариант лечения больших МХ, т.к. методика обеспечивает сохранение анатомии и функции органа зрения, однако резекция МХ по частям создает условия для ятрогенного распространения опухолевых клеток в стекловидное тело, переднюю камеру, за пределы хориоидеи, в склеру.
В 1953 году В.М. Шепкалова указала на прорастание и разрушение меланомой хориоидеи всех слоев сетчатки, что было подтверждено недавними исследованиями, проведенным авторами: в первично энуклеированных 58 глазах (h — до 7 мм) прорастание в сетчатку наблюдалось в 12 случаях. ОКТ позволяет обнаружить на ранних этапах прорастание опухоли в наружные слои сетчатки; при достижении проминенции более 2 мм прорастание может достигать внутренних слоев сетчатки. Таким образом, подчеркнула докладчик, МХ даже небольших размеров ведет себя чрезвычайно агрессивно, внедряясь в окружающие ткани.
Исследования, проведенные оте-чественными и зарубежными учеными, показывают, что в течение 5 лет после резекции МХ рецидив опухоли наблюдался в 41% случаев, после БТ — в 7-9%; частота локального рецидива выше после резекции МХ, чем после БХ или энуклеации; эндорезекция МХ спорна вследствие возможного ятрогенного распространения опухолей.
Коснувшись стереотаксической радиохирургии (гамма-нож, кибер-нож, линейный ускоритель, протонный ускоритель), академик А.Ф. Бровкина обратила внимание на то, что эффект облучения наступает только спустя месяцы после процедуры, опухоль не уничтожается и не исчезает полностью, но лишь стабилизирует свой рост и несколько уменьшается в размерах.
Подводя итог своему выступлению, А.Ф. Бровкина еще раз подчеркнула, что МХ имеет высокую тенденцию к метастазированию с высокой смертностью; эндорезекция МХ спорна из-за опасений ятрогенного распространения опухолей; энуклеация — вторая после БТ наиболее часто выполняемая операция для лечения МХ.
Продолжила работу секции профессор С.В. Саакян (Москва), выступившая с докладом на тему «Молекулярно-генетические исследования при увеальной меланоме как предикторы таргетной терапии». Основной целью изучения молекулярно-генетических изменений в любой злокачественной опухоли является выявление сигнальных путей, по которым опухоль развивается, для их последующей блокировки. Злокачественная опухоль — особая форма заболевания, характеризующегося накоплением множества нарушений в геноме клетки. Важнейшими свойствами неопластической клетки, приобретаемыми в ходе опухолевой прогрессии и обеспечивающими злокачественный рост, являются: отсутствие репликативного старения; ослабление продукции апоптоза; стимуляция неоангиогенеза; изменение морфологии, инвазия и метастазирование; блокирование клеточной дифференцировки; генетическая нестабильность; самодостаточность в пролиферативных сигналах; нечувствительность к рост-супрессирующим сигналам.
Основные направления в практической молекулярной диагностике в офтальмоонкологии — выявление наследственной предрасположенности к онкологическим заболеваниям; ранняя диагностика, мониторинг, оценка эффективности лечения; выбор эффективной химиотерапии, выявление лекарственной непереносимости.
Материалом для молекулярно-генетических исследований при солидных опухолях являются опухолевая ткань (свежая или залитая в парафиновые блоки), полученная при операции или биопсии; лимфатические узлы, содержащие опухолевые клетки; периферическая кровь, плазма. Молекулярно-генетические исследования в офтальмоонкологии применяются следующим образом: дифференциальная диагностика опухолей на основе определения высокоспецифических генетических маркеров, свойственных лишь клеткам определенного морфологического типа; прогноз течения заболевания; уточнение стадии заболевания; определение «группы риска» пациента; оптимизация программ терапии; мониторинг эффективности лечения. Из молекулярно-генетических критериев, лежащих в основе развития опухоли, к настоящему времени наиболее доказана роль моносомии хромосомы 3.
Исследования, проведенные авторами, показали, что наличие моносомии хромосомы 3 в клетках увеальной меланомы (УМ) свидетельствует о неблагоприятном витальном прогнозе. Моносомия хромосомы 3 ассоциирована с неблагоприятными клиническими и патоморфологическими факторами (вовлечение в опухолевый процесс цилиарного тела, экстрабульбарный рост УМ, эпителиоидноклеточный и смешанноклеточный патоморфологические варианты опухоли). Показана статистически значимая ассоциация метилирования промоторного района гена RASSF1A с развитием наиболее благоприятного веретеноклеточного гистологического типа УМ, меньшей высотой опухоли и со снижением акустической плотности в области верхушки опухоли по данным УЗДС. Частота мутаций в генах GNAQ и GNA11 — 90%, что свидетельствует о патогномоничности данной мутации для УМ.
Изменения в генах GNAQ и GNA11 вероятно относятся к триггерам онкогенеза УМ. Генотип СС ассоциирован с неблагоприятными клинико-морфологическими признаками (беспигментные УМ, большая высота опухоли, эпителиоидноклеточный и смешанноклеточный варианты). Генотип ТТ у больных УМ не выявлен. Возможно определение изменений в периферической крови, что открывает возможность для скрининга на вероятность развития УМ в любом возрасте, а также определения степени злокачественности опухоли на ранних ее стадиях. Анализ 5-летней выживаемости больных в зависимости от статуса хромосомы 3 показал, что больные с моносомией хромосомы 3 демонстрировали значимо низкие показатели 5-летней выживаемости, чем больные с частичной моносомией и без потери гетерозиготности в хромосоме 3. В связи с относительно малой выборкой (30 пациентов), а также временного фактора (анализ 5-летней выживаемости) роль других молекулярно-генетических изменений не подтверждена, что требует оценки не только генетических, но и клинико-эхографических и морфологических прогностических факторов.
В заключение профессор С.В. Саакян отметила, что молекулярно-генетические маркеры по своей информативности делятся на диагностические и прогностические; комплексный анализ частоты и характера молекулярно-генетических изменений у пациентов с увеальной меланомой является основой для разработки и внедрения таргетной терапии опухоли с целью блокирования сигнального звена и профилактики метастазирования; в алгоритм диагностики злокачественных образований необходимо внедрение молекулярно-генетических подходов.
Доклад «Мультимодальный подход в диагностике начальной меланомы хориоидеи (МХ)» от группы авторов представила к.м.н. Е.Б. Мякошина (Москва). Меланома хориоидеи (МХ) составляет 70% всех злокачественных новообразований органа зрения. Частота встречаемости у взрослых пациентов — 12-13 чел. на 100 тыс. населения в год, у детей и подростков — 1,36% от общего числа больных с меланомой сосудистой оболочки. Трудности ранней диагностики заключаются в том, что по своей клинической картине МХ может быть сходна с различными заболеваниями глазного дна, что способно привести к неверному диагнозу и неадекватному лечению. Современные методы диагностики глазного дна включают офтальмоскопию, ультразвуковое исследование, флюоресцентную ангиографию, аутофлюоресценцию, Multi Color диагностику, спектральную ОКТ сетчатки, спектральную ОКТ, ОКТ-ангиографию. В 2009 году американскими исследователями предложен диагностический подход с целью выявления начальной меланомы, учитывающий клиническую картину, локализацию, ультразвуковые критерии. При наличии 3-х и более показателей возможна постановка диагноза.
Цель работы, о которой доложила автор, заключалась в анализе значимости мультимодального подхода в диагностике начальной меланомы хориоидеи. Собственные исследования показали, что начальные меланомы могут локализоваться не только в центральной зоне глазного дна, но и на периферии. Характерные для меланомы признаки — оранжевый пигмент, субретинальный экссудат, друзы — встречались у 1/3 пациентов; собственные сосуды опухоли были выявлены в 5% случаев. Базовым методом обследования пациентов с внутриглазными образованиями являются ультразвуковые исследования, благодаря которым разработаны различные классификации меланомы и выявлены ее особенности: чечевицеобразная форма, экскавация хориоидеи, однако на начальной стадии опухоли бывает сложно дифференцировать опухолевую или хориоидальную васкуляризацию.
«Золотым» стандартом диагностики патологии глазного дна является флюоресцентная ангиография. Свойственными для начальной меланомы признаками являются собственные сосуды опухоли, пятнистая флюоресценция, поздняя сливная флюоресценция. Общесоматические противопоказания не позволяют проводить флюоресцентную ангиографию всем пациентам, при этом сосуды опухоли выявлены только у 50% пациентов. В первую очередь выявлялись признаки эпителиопатии, ангиопатии сетчатки, но не всегда эти признаки являются специфичными для меланомы.
Исследование глазного дна в режиме Multi Color дает возможность определить эпителиопатию сетчатки, границу опухоли, степень ее пигментации по изменению цвета. Спектральная оптическая когерентная ангиография позволяет выявить эпителиопатию сетчатки в результате ее утолщения, вызванного скоплением интра- и субретинального экссудата; дольчатость фоторецепторов, дезорганизацию пигмента в РПЭ с формированием пигментных фокусов, отслойки РПЭ с гиперрефлективным содержимым.