Исследования показали, что у пациентов с впервые выявленными нарушениями глазной гемодинамики на фоне сердечно-сосудистой патологии определяются сдвиги в качественном составе и продукции медиаторов первой линии защиты IL-1β, IL-8, IL-18, TNFα и ангиогенного VEGF-A, наиболее выраженные при сочетанной патологии, которые могут указывать на усиление провоспалительного фона и активацию эндотелия сосудов как на уровне организма, так и на уровне глаза. Представленные данные получены при анализе выборок с малым составом и являются отправными для дальнейших исследований с целью разработки подходов к индивидуальному прогнозированию, коррекции и профилактики развития серьезных глазных осложнений у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Профессор М.В. Зуева (Москва) сделала доклад на тему «Фоновый шум сетчатки и физиологическое обоснование параметров электрической стимуляции в ретинальных протезах». Наследственные дегенерации сетчатки с прогрессирующей потерей фоторецепторов приводят к ремоделированию ретинальной структуры с ретракцией дендритов палочковых биполярных клеток и горизонтальных клеток, перестройкой контактов нейронов во внутренней сетчатке. В начальной стадии заболевания сохранными остаются ганглиозные клетки (ГК) и некоторые другие нейроны сетчатки. На поздних стадиях пигментного ретинита (ПР) дегенерирует около 70% ГК, однако значительная часть нейронов внутренней сетчатки сохраняется. Это является основанием развития технологий «протезирования» сетчатки.
В своем докладе профессор М.В. Зуева остановилась на интра-окулярных технологиях, при которых применяются эпиретинальные, субретинальные и супрахориоидальные импланты. Для достижения надежных ответов крайне важным представляется физиологически обоснованный выбор электрических стимулов, поскольку способность электрических импульсов стимулировать ответ нейрона зависит от места расположения электрода, от полярности, частоты, длительности импульса. Клинически наиболее востребованными являются эпиретинальные и субретинальные импланты. При субретинальной стимуляции сетчатки электроды активируют биполярные клетки, через которые информация передается на ганглиозные клетки и по зрительному нерву в головной мозг. Ретинальные протезы способны активировать ГК сетчатки путем прямой и непрямой стимуляции. В суб-ретинальных протезах происходит непрямая стимуляция ГК; в эпиретинальных протезах — прямая стимуляция ГК. При прямой активации ГК предпочтительны короткие импульсы; при коротких импульсах порог стимуляции сомы ГК в 2 раза ниже порога стимуляции аксона. Импульсы большой длительности не позволяют избирательно активировать сому ГК (без активации аксонов). Для импульсов большой длительности непрямая стимуляция более чувствительна, чем прямая активация. Длительность и частоту импульса можно использовать как инструмент выбора для активации различных нейронов сетчатки.
ГК надежно отвечают на высокие частоты при прямой стимуляции, однако их ответы на непрямую стимуляцию на высоких частотах ослабляются, что вызывает феномен затухания восприятия — десенситизацию. Докладчик обратила внимание на то, что для улучшения качества электрически вызванного зрения крайне важен выбор временной структуры стимулирующих сетчатку импульсов. Профессор М.В. Зуева сделала предположение, что качество зрительных ощущений улучшится, если в ретинальных протезах использовать нелинейную динамику повторения электрических импульсов вместо периодического ритма.
Авторы выдвинули гипотезу о вкладе аберрантной ритмической активности в дегенерирующей сетчатке в формирование аномальных синаптических контактов и потерю фрактальной сложности нейронных сетей. Представляется целесообразным, чтобы в ретинальных протезах интервал между стимулами изменялся по степенному закону 1/f, создавая фрактальную флуктуацию частоты стимуляции в диапазоне от 4 до 7 Гц.
Профессор Е.Н. Иомдина (Москва) от группы авторов выступила с докладом «Транспальпебральная реоофтальмография: фундаментальные основы и возможности применения в клинической практике». Нарушение гемодинамики глаза является важнейшим фактором развития различной патологии, и диагностика состояния крово-снабжения и контроль изменений в процессе развития заболевания, а также контроль эффективности лечения имеют крайнюю необходимость в офтальмологической практике. Методы исследования глазной гемодинамики включают офтальмоплетизмографию, ультразвуковую допплерографию, лазерную допплеровскую флуометрию, ОКТ-ангиографию, цветовое допплеровское картирование.
Реоофтальмография — электроимпедансный метод исследования пульсовых колебаний кровенаполнения сосудов. Контактная реоофтальмография, при которой биполярные электроды устанавливаются на конъюнктиву в области лимба, имеет следующие ограничения и недостатки: оценивается крово-снабжение только цилиарного тела, необходима анестезия, существует риск инфицирования, установка электродов искажает показатели гемодинамики. Система транспальпебральной тетраполярной реоофтальмографии (ТП РОГ) призвана усовершенствовать методику исследования и минимизировать недостатки контактной реоофтальмографии. Измерение происходит через веко, система электродов — тетраполярная. В основу разработки ТП РОГ была заложена «многослойная математическая электрофизическая» модель глазного яблока, которая включала сосудистый слой и веко. Моделирование позволило корректно рассчитать положение электродов, расстояние между ними для максимального обеспечения распределения тока в интересующих исследователей структурах, а именно — в сосудистой системе цилиарного тела и всей хориоидеи; правильно рассчитать установку датчиков на веке для достижения максимальной точности измерения, оценить возможные погрешности при смещении датчиков.
Применение метода ТП РОГ в клинической практике показало, что метод является эффективным инструментом для оценки результатов склероукрепляющего и трофического лечения прогрессирующей миопии. Значение реографического индекса (РИ) необходимо учитывать при определении показаний к склероукрепляющему лечению, а степень его послеоперационного повышения как на оперированном, так и на парном глазу может служить объективным показателем при определении целесообразности и сроков проведения повторного вмешательства, его объема (малоинвазивная или бандажирующая склеропластика). ТП РОГ отличается высокой информативностью и достаточной точностью, позволяет объективно оценивать состояние кровоснабжения сосудистой оболочки глаза. Метод характеризуется удобством в применении, отсутствием контакта с глазной поверхностью, что представляет особую важность в детской практике. ТП РОГ может быть использована не только для получения данных о патогенезе заболеваний глаз, но и для ранней диагностики и мониторинга патологического процесса, а также для оценки эффективности проводимого лечения.
Доклад к.м.н. О.В. Зайцевой (Москва) касался современных представлений о патогенезе диабетического макулярного отека. До недавнего времени считалось, что клинические симптомы диабетической ретинопатии и макулярного отека связаны и являются проявлением или следствием микрососудистых изменений. Однако, отметила докладчик, с накоплением знаний стало понятно, что паттерн макулярного отека не всегда коррелирует с локализацией микроаневризм и лишь умеренно коррелирует с паттерном ликеджа красителя; отсутствует прямая зависимость между остротой зрения и толщиной сетчатки по данным ОКТ. Только в 50% случаев ДМО отмечается высокая эффективность анти-VEGF терапии, более чем в 30% ДМО резистентен к анти-VEGF терапии. Далее автор привела данные клинических исследований, свидетельствующие о том, что, помимо VEGF-ассоциированных сосудистых изменений, в патогенезе ДМО и ретинопатии участвуют иные факторы. Экспериментальные клинические исследования показали, что во внутриглазных средах пациентов возрастает уровень таких активных соединений, как цитокины, факторы роста, хемокины, селектины и т.д., что косвенно указывает на их потенциально возможную роль в патогенезе заболевания. На сегодняшний день признано, что у пациентов с сахарным диабетом параллельно, взаимосвязанно развиваются процессы воспаления и нейродегенерации. Воспаление представляет собой ранний патогенетический механизм ДМО, у 30% пациентов нейродегенерация опережает развитие микрососудистых изменений. У пациентов, демонстрирующих частичный или неудовлетворительный результат анти-VEGF терапии, в патогенезе ДМО превалируют воспалительный механизм и/или нейродегенерация; у пациентов с высокой эффективностью анти-VEGF терапии в патогенезе превалирует васкулярный ликедж.
Далее О.В. Зайцева остановилась на вкладе воспалительных и нейродегенеративных изменений в патогенез ДР и ДМО. Роль воспаления в изменениях микрососудов выражается в адгезии лейкоцитов к эндотелию, лейкоцитарно-опосредованном апоптозе эндотелия, в повышении проницаемости стенок сосудов. Лейкостаз является самым ранним проявлением микрососудистых изменений. Каскад реакций, включающий активацию интегринов, цитокинов, селектинов, молекулы адгезии ICAM-1, VEGF, способствует изменению цитоскелета лейкоцитов, замедлению движения, слипанию; происходит адгезия к эндотелию, трансэндотелиальная миграция. Лейкостаз патологически влияет на состояние стенки микрососудов через образование реактивных кислородных частиц, секрецию провоспалительных цитокинов, через повышение катенина и плакоглобина и лейкоцитарно-опосредованный апоптоз.
Роль микроглии в патогенезе ДМО: в условиях хронического оксидативного стресса приобретает амебовидный фенотип, мигрирует в наружные слои сетчатки, где вырабатывает провоспалительные и нейротоксические медиаторы, индуцируя и поддерживая воспалительную реакцию в сетчатке, стимулируя апоптоз нейронов.
Вазогенные изменения вследствие гипергликемии индуцируют повреждение внутреннего геморетинального барьера с последующим формированием макулярного отека. Каскад воспалительных механизмов делает макулярный отек хроническим, резистентным к анти-VEGF терапии.
Нейродегенеративные изменения при ДР и ДМО приводят к крайне низким зрительным функциям значительного числа пролеченных пациентов. В норме гомеостаз в сетчатке поддерживается тесным взаимодействием между нейронами и капиллярами посредством клеток Мюллера. Функции клеток Мюллера заключаются в удалении избытка жидкости из сетчатки, регуляции кровотока, регуляции метаболизма глюкозы, поддержании рН, бикарбонатов и иных параметров гомеостаза, продукции глутамата и пр. В условии патологии (сахарного диабета) возникает отек и нарушение функций клеток Мюллера, астроцитов, нейронов сетчатки. Нейродегенерация развивается по двум направлениям: глиальная дисфункция, нейрональный апоптоз. В условиях повышенной проницаемости стенок сосудов происходит накопление жидкости в тканях сетчатки.
Проведенные исследования показали, что при ДР нейродегенерация в значительной степени не имеет ишемической природы, часто предшествует микроангиопатии и является самостоятельным звеном патогенеза.
Подводя итог выступлению, автор отметила, что ДР и ДМО являются мультифакторными патологическими состояниями. Вклад в патогенез вазогенных, воспалительных и нейродегенеративных процессов различен у пациентов, что объясняет вариабельность клинических проявлений и ответа на анти-VEGF и стероидную терапию. Персонифицированный подход к лечению в зависимости от индивидуальных особенностей патогенеза представляется наиболее эффективной стратегией в ближайшем будущем.
К.м.н. Г.И. Кричевская (Москва) доложила о роли инфекции при инфекционных и неинфекционных увеитах. Инфекционные увеиты могут быть вызваны разнообразными возбудителями при условии их попадания в глаз и размножения во внутренних средах. Диагноз инфекционного увеита требует обязательного лабораторного подтверждения — исследования внутриглазной жидкости. Острая инфекция возникает в результате активной репликации возбудителя с гибелью клеток — герпесвирусы; хроническая инфекция является результатом слабой репликации возбудителя (вирус краснухи), поздних осложнений энтеровирусных увеитов, арбовирусных васкулитов. Тип инфекции (хроническая, острая), тип симптомов, исход увеитов зависят от взаимодействия возбудителя и человека, особенностей инфекционного агента, генетической предрасположенности и иммунного статуса пациента. В частности, вирусы герпеса у иммунокомпетентных людей вызывают, в основном, заболевания переднего отрезка глаза, у иммуноподавленных — некротизирующие ретиниты. Особенности таких «взаимоотношений» Г.И. Кричевская показала на примере ЦМВ-увеитов. У иммунокомпетентных людей ЦМВ-увеиты вызывают передний односторонний увеит, хорошо поддающийся лечению при правильной постановке диагноза. У пациентов с тяжелой иммунодепрессией ЦМВ-увеиты могут вызвать некротизирующий увеит со слабыми воспалительными симптомами, белесыми некротическими участками чаще в наружных сегментах сетчатки; при правильной и своевременной постановке диагноза существует вероятность избежать наступления слепоты. Увеит иммунного восстановления проявляется в виде активного воспаления с вовлечением всех отрезков глаза.
Неинфекционные (недифференцированные) увеиты: этиология неизвестна, предполагается аутоиммунный генез. Аутоиммунные увеиты (АУ) опосредуются механизмами адаптивного иммунитета; адаптивный иммунитет активируется и запускается врожденным иммунитетом (ВИ); при инфекции являются одним из главных триггерных факторов ВИ. Роль инфекций в патогенезе АУ подтверждена экспериментально: АУ не развивается при иммунизации животных только антигенами сетчатки; АУ возникает при иммунизации смесью антигенов сетчатки с адъювантами, в состав которых входят бактериальные компоненты.
Таким образом, заключила докладчик, инфекции играют важную роль в этиопатогенезе увеитов.
Увеит может возникнуть в результате прямого цитолитического повреждения ткани патогеном (инфекционный увеит) или вызванного патогеном иммунноопосредованного воспаления (недифференцированный увеит).