В начальный период заболевания дефект эпителия может иметь древовидную форму, что требует дифференциальной диагностики с герпетическими кератитами [7, 40, 41]. По данным некоторых авторов, ухудшение зрения часто не проявляется в первую неделю заболевания. [38]. Течение заболевания нередко волнообразное. Однако грибковые кератиты, вызванные грибами рода Fusarim, могут протекать очень интенсивно. Они вызывают небольшую лейкоцитарную инфильтрацию роговицы, что способствует их более широкому и глубокому росту [7]. При отсутствии антимикотической терапии наступает внезапное ухудшение — увеличивается площадь инфильтрата и его глубина, появляется и нарастает гипопион [38]. В случае местного назначения кортикостероидов возможен светлый промежуток кажущегося улучшения, который в течение недели завершается резким ухудшением клинической картины. Нарастает отёк конъюнктивы, увеличивается количество отделяемого, значительно ухудшаются зрительные функции [38].
Клиническая картина грибковых кератитов зависит от вида гриба, однако существуют общие признаки характерные для большинства грибов и нехарактерные для бактериальных кератитов. К таким наиболее достоверным, часто встречающимся признакам относятся: фестончатые зазубренные края дефекта, выступающий, сухой, крошковидный или творожистый структурированный вид инфильтратов и некротических масс (представляют собой фрагменты клеток, спор и мицелия грибка), сателлитные (или отсевные) инфильтраты, изменения цвета зоны поражения на любой цвет кроме белого и желтого (которые не являются специфичными для конкретной инфекции). Менее достоверными признаками являются отложения экссудата на эндотелии, формирование иммунных колец в роговице [42–45].
Инфильтраты роговицы чаще имеют кольцевидную форму и располагаются в строме на различной глубине [38]. Изменения эпителия часто менее выражены, чем изменения в глубжележащей строме. В ряде случаев эпителий может представляться интактным [7].
Характерный фестончатый вид краев язвы роговицы является одним из наиболее специфических признаков грибковой инфекции, который отмечается у 70-80% пациентов [40, 42]. Однако подобные изменения могут наблюдаться и в 48% кератитов бактериальной этиологии [42]. Распространение инфильтрации за пределы краев язвенного дефекта больше говорит в пользу грибковой инфекции [7].
Характерный вид инфильтратов и некротических масс язвенных дефектов отмечают многие авторы [29, 42, 44]. Однако в трети случаев такой вид может встречаться и при бактериальных кератитах [42].
Одним из характерных признаков грибковых кератитов является наличие сателлитных инфильтратов роговицы. Они представляют собой отдельные инфильтраты или микроабсцессы роговицы, окружающие основную язву и отделенные от нее прозрачным участком [7]. Их наличие говорит о диссеминации грибковой инфекции в роговице. Иногда они могут иметь связь с основным инфильтратом в виде инфильтрационной «дорожки» [39, 42]. Частота встречаемости данного признака редко превышает 25% [40, 42], хотя в некоторых исследованиях его частота доходила до 73% [35], что, возможно, связано с особенно тяжелым контингентом больных, поступавших в данное учреждение. Значительно реже подобные инфильтраты могут встречаться при некоторых бактериальных инфекциях и акантамебных кератитах [42, 46–48].
Классические признаки грибкового кератита, вызванного нитчатыми грибами, включают в себя «сухой» стромальный инфильтрат серого или серо-белого цвета, эпителиальные дефекты с неровными, фестончатыми краями. Эпителий может быть неповрежденным и приподнятым [7].
Существуют некоторые особенности клинических проявлений грибковых кератитов в зависимости от этиологического агента.
Так, кератит, вызванный грибами рода Aspergillus, проявляется в двух формах – фликтеноподобная и язвенная [49]. Фликтеноподобная форма развивается при локализации мицелия гриба в поверхностных слоях роговицы. При такой форме кератомикоза раздражение глаз возникает спустя 2-3 дня после травмы, появляются светобоязнь, слезотечение, перикорнеальная инъекция. В центре роговицы образуются беловатые или желтовато-белые помутнения, окруженные единичными сосудами. Помутнение напоминает фликтену, состоит из плотной сухой массы, которая легко соскабливается острой ложечкой [49]. Язвенная форма аспергиллезного кератита протекает очень тяжело с явлениями раздражения глаза и формированием гипопиона. Такое течение кератомикоза может осложниться эндофтальмитом или панофтальмитом. Инфильтрат при язвенной форме аспергиллезного кератита серо-белого цвета с сухой крошковидной поверхностью, несколько выступает вперед и окружен демаркационной бороздой или линией желтого цвета [50]. Он захватывает обширную часть роговицы, легко соскабливается. При глубоком проникновении грибка может развиться язва, напоминающая ползучую. В последующем происходит отторжение инфильтрата, который является секвестром роговицы, проросшим грибком. На месте поражения остается интенсивное помутнение [49].
Кератит, обусловленный грибами рода Fusarium, может за несколько недель привести к гибели глаза, так как может сопровождаться глубокой перфорацией с развитием глаукомы со злокачественным течением и эндофтальмита [3, 10, 15, 51–53].
Грибы из группы феогифомицетов (основными их представителями являются грибы родов Curvularia, Bipolaris и Alternaria) обладают особенным клиническим признаком — макроскопической пигментацией инфильтратов [45, 54-56]. Это фактически единственный патогномоничный признак грибкового кератита. Однако частота встречаемости видимой пигментации при этих грибах составляет не более 50%. Это связывают с тем, что видимая пигментация – это непосредственно видимые гифы грибов, содержащие меланин, при выраженном отеке и массивной инфильтрации роговицы они могут быть не видны [55, 56]. При невыраженном воспалении окружающих тканей можно видеть нерегулярные края перистых инфильтратов за счет распространения лейкоцитов вдоль межламеллярных пространств [7].
При поражении роговицы бактериями Actinomyces, имеющих свойства грибов (способны к формированию на некоторых стадиях развития мицелия и спор), можно наблюдать как поверхностное, так и глубокое распространение микроорганизма по толщине роговицы. В случае поверхностного распространения на роговице образуется инфильтрат или язва в виде белого пятна с мелкозернистыми краями. При глубоком проникновении развивается картина, напоминающая дисковидный кератит с формированием гипопиона [49].
При исследовании частоты встречаемости основных морфологических изменений со стороны роговицы при грибковых кератитах показаны следующие изменения [3, 50] (74 и 85% пациентов соответственно имели кератит, вызванный грибами родов Aspergillus и Fusarium, подтвержденные культурально):
- Дефект эпителия – 98 и 31,8% случаев соответственно
- Стромальные инфильтраты, некроз стромы –83 и 45,45%
- Истончение роговицы – 65 и 27,7%
- Перфорация роговицы – 24 и 22,7%
- Васкуляризация роговицы – 23 и 11,4%
Большая разница во многих признаках может быть связана как с этиологическим фактором развития кератитов, так и сроками исследований от начала заболевания и тяжестью течения.
Для кератитов, вызванных дрожжеподобными грибами, характерно медленное прогрессирование клинической картины [46]. Стромальный кератит, вызванный дрожжеподобными грибками, представлен проминирующим шаровидным инфильтратом. Для него характерна небольшая зона изъязвления на поверхности роговицы [36]. Язва роговицы имеет основание желтого цвета и плотное отделяемое, что часто симулирует картину бактериального кератита [7, 53, 57]. Этим вызвана сложность постановки верного диагноза и назначения адекватного лечения. Язва чаще бывает глубокой, с «подрытым» утолщенным краем [50], иногда глубокая язва может быть покрыта сухой, с трудом отделяемой от роговицы мембраной [49].
Важно отметить, что глубина и площадь грибкового язвенного дефекта роговицы коррелирует с неблагоприятным прогнозом исхода заболевания [50].
При кератомикозах любой этиологии возможно развитие гипопиона, с наиболее часто пирамидальной или куполообразной формы [58], что характерно для тяжелого течения грибкового кератита. Гипопион и фибринозная реакция со стороны передней камеры считаются более характерными для бактериальных кератитов, хотя с этим согласны не все исследователи [42]. Отмечается, что даже при небольших размерах грибковых язв роговицы может образовываться гипопион [7]. Xu Ling-Juan с соавт. выявили развитие гипопиона более чем у 50% пациентов с тяжелым кератомикозом [59], а в исследовании Punia R.S. и соавт. – у 41% пациентов [50]. Факторами риска развития гипопиона являются длительно текущий кератит, большая площадь поражения и сопутствующие инфекции. Такое осложнение может привести к значительному повышению внутриглазного давления. Наличие гипопиона повышает вероятность дальнейшего хирургического вмешательства [59]. В литературе есть указания на то, что развитие гипопиона при течении грибкового кератита является одним из основных факторов риска рецидивирования кератомикоза после проведения сквозной кератопластики [60–62]. Возможно возникновение не только инфекционного гипопиона после проникновения грибкового агента переднюю камеру (в таких случаях гипопион часто носит «фиксированный» к роговице характер [7]), но и асептического – иммунного или воспалительного [59]. Определение характера гипопиона влияет на выбор тактики ведения пациента.
При тяжелом течении кератомикоза, помимо гипопиона, можно наблюдать и другие сопутствующие поражения глаза, такие как вовлечение в инфекционный процесс передней камеры глаза, отложения экссудата на эндотелии, складки десцеметовой мембраны и роговичные преципитаты [57]. При этом складки десцеметовой оболочки могут присутствовать даже при поверхностной язве роговицы [7]. Серо-жёлтый экссудат на эндотелии обычно располагается в проекции кольцевидного инфильтрата, что ведёт к расплавлению роговицы в данной зоне [38]. Однако, эти признаки не являются специфичными для грибковых кератитов.
При грибковых кератитах возможно развитие иммунного кольца роговицы (кольцо Wesseley) [29, 36, 51, 63–65]. Наиболее часто подобные кольца связывают с акантамебной инфекцией. Однако они могут встречаться при бактериальных инфекциях, вирусах герпеса, а также при некоторых неинфекционных состояниях, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, длительное неадекватное применение местных анестетиков [63–65]. Патогенез иммунных колец зависит от этиологии заболевания. Их формирование связано с гиперчувствительностью 3 типа к антигенам или к токсинам микроорганизмов, что приводит к активации системы комплемента и внедрению в роговицу полиморфноядерных лейкоцитов и мононуклеарных клеток, которые образуют инфильтрат. Классический путь активации системы комплемента требует наличия любого комплекса антиген-антитело, определенных микроорганизмов или денатурированных ДНК. Быстрая активация системы комплемента по альтернативному пути зависит от наличия бактериальных эндотоксинов, компонентов клеточной стенки грибов, агрегированных иммуноглобулинов [63, 65]. Электронно-микроскопические исследования экспериментальных иммунных колец роговицы показывают отложение иммунных осадков в строме, накопление нейтрофилов вокруг комплексов антиген-антитело, фагоцитоз иммунных комплексов, высвобождение лизосомальных органелл в воспаленных тканях и разделение, фрагментацию и растворение коллагеновых фибрилл стромы роговицы [63].
Формирование иммунных колец может происходить через 2-6 недели от начала заболевания. Сроки развития зависят от этиологии. При акантамебных кератитах кольца Wesseley образуются к концу первого месяца заболевания у 20-60% пациентов [64, 66]. Punia R.S. и соавт. наблюдали формирование иммунного кольца у пациентов с грибковыми кератитами лишь у одного из 44 исследуемых [50]. Клинически дифференциальная диагностика инфекционных и стерильных инфильтратов может быть затруднена и основывается в первую очередь на наличии других признаков заболевания. Наличие иммунного кольца в большей степени говорит о продолжительности заболевания, чем о его этиологии [67].
Стоит отметить, что возможно наличие микст-инфекции грибов с акантамебой или бактериальными агентами [36], а также вирусной инфекцией [68]. Кератиты, вызванные более чем одним микроорганизмом, встречаются относительно редко. Чаще всего такое поражение развивается как коинфекция или как вторичная инфекция, присоединившаяся к существующему микроорганизму, что, как правило, и происходит при грибковой инфекции. В некоторых работах показана частота смешанных бактериальных и грибковых поражений роговицы и составляет до 4,4% случаев [69]. При этом клиническая картина оказывается смазанной, и ориентироваться стоит на течение заболевания на фоне проводимой эмпирической терапии.