Бельская К.И.1, Обрубов А.С.1, 2
1Московский городской офтальмологический центр ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ г. Москвы.
2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России;
В последние годы частота грибковых кератитов увеличивается во всем мире, и инфекция становится все более серьезной проблемой, нередко приводя к слепоте. По примерным оценкам ежегодно в мире регистрируется около 1 миллиона случаев грибковых поражений роговицы [1].
Микробиологические исследования при инфекционных кератитах являются золотым стандартом для определения этиологии заболевания. Однако, даже если получена положительная культура инфекционных агентов, последующий рост и идентификация микроорганизмов происходит только в 40–60% случаев, а при небактериальной инфекции эти показатели значительно снижаются [2]. Кроме того, получение результатов исследования занимает продолжительное, нередко критически значимое для исхода заболевания, время. Современные методы некультуральной диагностики остаются дорогостоящими и, к сожалению, малодоступными для большинства офтальмологов. Поэтому подбор терапии при инфекционных кератитах и язвах роговицы часто происходит эмпирически, без микробиологических данных. Даже в случаях взятия материала на исследование обычно рекомендуется начинать лечение как можно скорее. Это оправдано в том числе и потому, что большинство случаев бактериальных кератитов будут реагировать на современные антибиотики широкого спектра действия. Однако успех такой эмпирической терапии во многом будет зависеть от способности клинициста на основе анамнеза и клинических признаков определять или заподозрить в том числе небактериальные и атипичные организмы, такие как грибы, акантамебу и вирусы. Неумение идентифицировать таких возбудителей повышает вероятность неблагоприятного исхода заболевания. Стоит отметить, что грибковые кератиты значительно чаще других инфекционных кератитов требуют хирургических методов лечения [3].
Мы обобщили имеющиеся на сегодняшний день литературные данные по патогенезу и клиническим особенностям грибковых кератитов, которые помогут клиницисту вовремя заподозрить небактериальную этиологию заболевания и своевременно начать этиотропную противогрибковую терапию.
В клинической микологии выделяют две основные группы грибов – плесневые (гифальные или нитчатые) и дрожжевые. Описаны более 105 видов грибов, классифицированные в 56 родов, которые вызывают грибковые заболевания глаз. Из них около 70 видов могут вызывать поражения роговицы [4]. Наиболее часто среди нитчатых грибов, вызывающих грибковые кератиты, встречаются представители родов Fusarium, Aspergillus (светлоокрашенные или непигментированные или гиалогифомицеты) и представители рода Curvularia (темноокрашенные или пигментированные или феогифомицеты). Наиболее частым родом дрожжеподобных грибов, вызывающих грибковые кератиты, является род Candida [5].
Развитие грибковой инфекции роговицы связано с изменением одной или нескольких систем ее противоинфекционной защиты: эпителиальный барьер, слезная пленка, мигание. Воспалительный ответ на инфекцию зависит от особенностей размножения грибов, их токсинов, секретируемых протеолитических ферментов и грибковых антигенов [6].
Патогенное действие грибов связано как с прямым физическим повреждением роговицы, так и повреждением роговицы за счет ее инфильтрации лейкоцитами, микотическими токсинами и ферментами [7]. Развитие грибковой инфекции роговицы проходит несколько фаз: адгезии, инвазии, морфогенеза и токсигенности [8].
В фазу адгезии происходит фиксация связывающих агентов тканей роговицы (ламинин, фибронектин, коллаген) с маннаном и маннапротеинами наружного слоя дрожжеподобных грибов и филаментов [8, 9].
Во время фазы инвазии диссеминация инфекционного агента приводит к поражению всей роговицы и вовлечению в процесс передней камеры глаза. Инвазия гриба в ткани роговицы доказана морфологически [8, 10, 11]. Некоторыми авторами показано, что характер роста и инвазии грибов в роговице может существенно отличаться в зависимости от вида грибов [12, 7]. Так, для грибов рода Fusarium более характерен «горизонтальный», параллельно коллагеновым волокнам, рост гифов, тогда как для многих грибов рода Aspergillus более характерен «вертикальный», перпендикулярно коллагеновым волокнам, рост гифов в глубину. Это приводит к нарушению нормального расположения волокон коллагена стромы роговицы. В тоже время отмечается, что в пределах одного рода разные виды грибов могут иметь разный характер роста [12]. Нитчатые грибы могут перфорировать интактную десцеметову оболочку [7, 13]. После этого формируется единый комплекс «хрусталик-радужка-грибковый агент» в области зрачка. При тяжелом течении нормальный дренаж водянистой влаги нарушается, возрастает внутриглазное давление, что приводит к развитию грибковой глаукомы со злокачественным течением [8, 14]. Кроме того, распространение грибковой инфекции в область трабекулярного аппарата или через влагу передней камеры в заднюю камеру может приводить к развитию грибкового эндофтальмита [15]. Способность грибов к инвазии напрямую связана с грибковой нагрузкой и обратно пропорциональна интенсивности воспалительного ответа [3].
Грибковый морфогенез позволяет грибу, вызвавшему кератомикоз, вторгнуться в ткани роговицы, которые в обычных условиях не приспособлены для его нормальной жизнедеятельности [16].
Во время фазы морфогенеза гриб претерпевает фенотипические изменения. Организм гриба существует в формах «внутригифовые гифы», «гифа-в-гифе» и в обычной морфологической форме с утолщенными клеточными стенками. Такие изменения строения позволяют грибку развивать резистентность к иммунному ответу макроорганизма и антимикотической терапии [17, 18].
Еще одним важным фактором морфогенеза является возможность образования биопленок, что особенно характерно для нитчатых грибов рода Fusarium, а также дрожжевых грибов рода Candida [19, 20]. При этом развивается так называемая инфекционная кристаллическая кератопатия с характерными инфильтратами белого или серого цвета, четкой формы с ветвящимися острыми иглоподобными краями. Для такой кератопатии характерен медленный рост. Биопленки определяются как структурированное сообщество микроорганизмов, окруженных внеклеточным матриксом собственного производства, состоящим из полисахаридов, со способностью адгезии к инертной (например, контактные линзы) или живой поверхности. Эти биопленки устойчивы к большинству противомикробных препаратов [21, 22]. Есть данные, показывающие, что формирование таких пленок чаще всего связано с заносом инфекции через устройства, полимерные соединения (например, материалы из пластика) или с предшествующими оперативными вмешательствами. Наиболее часто инфекционная кристаллическая кератопатия описывается при некоторых бактериальных инфекциях (стафилококки, микобактерии и другие), что требует особого внимания ввиду сложности лечения таких состояний [21].
При кератитах, вызванных Candida albicans, гены Sap6p грибка могут продуцировать протеиназы, которые вызывают превращение дрожжевидных форм грибка в инвазивные нитевидные формы [23].
Есть данные о повышенной вирулентности грибов при поражении роговицы на фоне длительной терапии кортикостероидами [8, 24]. Кортикостероиды и другие иммунодепрессанты способствуют развитию грибковых инфекций, подавляя транскрипцию провоспалительных цитокинов и хемокинов. Они снижают антиинфекционную активность макрофагов и способность нейтрофилов к адгезии [25].
В фазу токсигенности происходит секреция токсинов и ферментов в инфицированных тканях роговицы. Особое значение имеет выработка таких веществ как деоксиниваленол, нивалинол, диацетоксисцирпенол, фузаровая кислота, а также грибковые протеиназы [26, 27]. Поверхностные маннопротеины гиф или псевдогиф препятствуют фиксации нейтрофилов, тем самым подавляя фагоцитоз [3, 7]. Микотоксины, выделяемые грибами, обладают антибактериальным, противовирусным, противоопухолевым и антифагоцитарным действиями, которые подавляют местную иммунную функцию [7]. Некоторые грибы, такие как Candida, продуцируют различные протеазы, например, протеазы аспартиловой кислоты, нейтральные и карбоксильные протеазы, которые повышают способность гриба к инвазии [7, 23]. Имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют окончательно установить вклад всех грибковых протеиназ в патогенез кератита [8].
Рядом авторов была изучена корреляция между грибковой нагрузкой глаза и ответной воспалительной реакцией организма. Было выявлено, что количество воспалительных клеток обратно пропорционально грибковой обсемененности [3, 8, 28] – чем больше контаминация этиологическим агентом, тем меньший воспалительный ответ можно наблюдать у макроорганизма. Существуют несколько теорий, объясняющих эти явления. Во-первых, в инициальную фазу развития грибкового кератита полиморфноядерные клетки уменьшают грибковую нагрузку роговицы путем фагоцитоза и деструкции чужеродных агентов с помощью выработки свободных радикалов [29]. Другое возможное объяснение – возрастающее количество микроорганизмов вырабатывает большое количество токсинов и ферментов, которые подавляют воспалительный ответ для беспрепятственного роста и размножения грибов [3]. В то же время попытки фагоцитоза грибковых агентов приводят к высвобождению внеклеточных лизосомальных ферментов и метаболитов кислорода, которые растворяют коллаген стромы роговицы [7].
Грибы не способны проникать в неповрежденные ткани глаза. Заражению обычно предшествует травматическое воздействие. Поэтому травма является основным предрасполагающим фактором грибкового кератита, который отмечается у 40-60% пациентов [30, 31]. Травма может носить вторичный характер, например, у пользователей контактными линзами [30] или после предшествующих оперативных вмешательств на глазах [13]. Травматические факторы растительного и животного происхождения (в том числе, частицы пыли) или напрямую внедряются в строму роговицы, или способствуют истиранию эпителия роговицы, обеспечивая проникновение грибковых агентов [32-34].
В отличие от большинства бактериальных кератитов, грибковая инфекция развивается, как правило, медленно [35]. Клинические проявления могут возникать уже через 24–48 часов после попадания инфекции или могут быть отсрочены на 10–20 дней. За это время возможна обширная репликация грибов еще до их обнаружения организмом хозяина [7]. Наиболее часто начало заболевания подострое, может напоминать бактериальный или вирусный конъюнктивит. Пациенты предъявляют жалобы на светобоязнь, слезотечение, чувство инородного тела на поверхности глаза или дискомфорт, затуманивание зрения, красноту глаза [36–39]. Интенсивный инфекционный воспалительный процесс обычно приводит к выделениям из глаза. Однако для грибковых кератитов характерно более скудное отделяемое, чем при других инфекциях [39].
