Самый распространенный — это фактор роста эндотелия сосудов А, и самая распространенная изоформа — 165. Она играет огромную роль в ангиогенезе. Однако VEGF — это не только ангиогенез, как представлено на слайде 5, это и барьерные функции, фенестрация, антивоспалительная функция. Очень важно, что фактор роста эндотелия способствует поддержанию лимфатического дренажа.
Если фактора роста эндотелия больше чем необходимо, при определенном стечении обстоятельств в глазу развиваются заболевания, связанные с формированием новообразованных сосудов. Это и экссудативная форма ВМД, новообразованные сосуды при диабете или венозной окклюзии, неоваскуляризация у детей при ретинопатии недоношенных.
Но VEGF — это не только «злодей», если «определенные обстоятельства отсутствуют», он обладает достаточно выраженным нейропротективным действием. Что происходит, если концентрация фактора роста эндотелия сосудов падает? Здесь возникает вопрос, как влияет падение уровня фактора роста эндотелия сосудов на собственные сосуды, на собственные капилляры? Не развивается ли процесс нейродегенерации?
С помощью каких молекул мы можем ингибировать фактор роста эндотелия сосудов? На сегодняшний день известны 3 такие молекулы: ранибизумаб, афлиберцепт, бевацизумаб (слайд 6). Самая большая молекула — это молекула бевацизумаба, которая не была разработана специально для офтальмологии, главная ее задача — воздействие на онкологические заболевания, поэтому она большая и долго существует в организме.
Это те основные требования, которые выдвигали онкологи для этой молекулы. Две небольшие по своим размерам молекулы и существующие сравнительно недолго — ранибизумаб, афлиберцепт — были разработаны специально для внутриглазного введения. Они должны быстро выводиться и действовать только внутри глаза, не выходя за гемоофтальмический барьер. Афлиберцепт имеет достаточно большое «покрытие», ингибируя не только фактор роста эндотелия сосудов A, но и фактор роста эндотелия сосудов B, и PIGF.
Как молекула попадает в периферический кровоток (слайд 7)?
В том случае, как, предположим, у бевацизумаба, если молекула имеет Fс-фрагмент, то он соединяется с рецептором, выводит всю молекулу через гематоофтальмический барьер в периферический кровоток. Ошибочно мнение, что чем меньше молекула, тем лучше она выходит в кровоток — здесь рецепторно-зависимый транспорт, если у молекулы нет с-фрагмента, она не попадает в периферический кровоток.
Были проведены достаточно интересные исследования (слайд 8) по изучению влияния препаратов при ИВВ на концентрацию VEGF в периферическом кровотоке. Первоначально замеряли уровень фактора роста эндотелия в плазме, он составлял 114 пг/мл. Пациентам вводили эндовитреально бевацизумаб, и через 1 день уровень VEGF в плазме, т.е. в периферическом кровотоке, снизился до 9,4 пг/мл. Еще раз повторю, что в контрольной группе исходный уровень составлял 114 пг/мл. Через 1 месяц не произошло поднятия уровня до исходного, т.е. 26 пг/мл (слайд 9).
Следующее исследование — здесь уже сравнивали молекулы бевацизумаба и ранибизумаба, и опять, посмотрите, какая разница, когда мы вводим бевацизумаб, через 28 дней мы получаем статистически достоверное снижение уровня фактора роста эндотелия в периферическом кровотоке. При введении ранибизумаба мы такого статистически достоверного снижения уровня фактора роста эндотелия сосудов не получаем. Таким образом, размер молекулы имеет большое значение для глаз.
Не секрет, что когда мы проводим ИВВ анти-VEGF препаратов, происходит резкое повышение ВГД. У одних пациентов через 30 мин. давление падает, у других — остается повышенным и приводит к развитию офтальмогипертензии в очень ограниченном количестве, к сожалению, регистрируется глаукома (хотя неизвестно была ли она до этого, и может ИВВ можно рассматривать как нагрузочный тест?).
Что мы знаем о нашем пациенте, когда вводим внутрь фактор роста эндотелия сосудов (слайд 10)?
Мы знаем, что повышается ВГД и что уровень фактора роста эндотелия падает. Если мы вводим ранибизумаб, фактор роста падает только внутри глаза (чего мы и добиваемся), если вводим бевацизумаб, фактор роста падает и в периферическом кровотоке. Еще раз повторю, это — не одна инъекция, пациенты получают инъекции постоянно. А знаем ли мы, какое толерантное давление у этого пациента? К сожалению, в большинстве случаев нет. Исследованию толерантного давления посвящено большое количество работ группы профессора В.Р. Мамиконяна. А знаем ли мы, разовьется ли у этого пациента постинъекционный трабекулит, который уже описан в литературе? Также не знаем. Увеличение концентрации протеинов: чем больше молекулы — тем хуже глазу? Кроме того, показано, что силикон, содержащийся в канюле, по мнению одних ученых, может попасть в переднюю камеру из стекловидного тела, по мнению других, не может. Имеются ли рецепторы к VEGF в трабекулярной сети, я имею в виду факторы роста эндотелия сосудов? Если VEGF ингибирует лимфатический дренаж, возможно, он также ингибирует и пути оттока? Как видно вокруг механизмов повышения ВГД при ИВВ препаратов идут жаркие научные споры.
В своей работе мы попытались посмотреть, что же происходит, когда мы вводим фактор роста эндотелия сосудов пациенту с глаукомой.
В исследование были включены 114 пациентов с экссудативной формой ВМД в сочетании с глаукомой: 39 человек — в начальной стадии, 74 человека — в развитой и всего 4 человека — в далеко зашедшей. В качестве гипотензивных препаратов пациенты получали моно- и комбинированную терапию. В качестве монотерапии применяли ингибиторы карбоангидразы, -адреноблокаторы и адреномиметики. В комбинированной терапии использовали сочетания препаратов из вышеуказанных групп или их фиксированные формы.