16 февраля 2018 года в филиале № 1 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» прошла научно-практическая конференция, организованная в рамках «Школы московского офтальмолога». С приветственным словом выступила академик РАН, ректор ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ Л.К. Мошетова.
Профессор С.В. Саакян, академик РАН А.Ф. Бровкина, академик РАН Л.К. Мошетова
Уважаемые коллеги! Мы рады приветствовать вас в этом зале. Мы давно не собирались здесь, в этом историческом доме, в котором просуществуем еще определенное время. Затем мы будем встречаться с вами уже в Городском центре офтальмологии, в 19-м корпусе Боткинской больницы, где сейчас идет капитальный ремонт, но уже «золотыми» буквами написано: «Городской офтальмологический центр».
Сегодняшнее мероприятие проходит под эгидой «Школы московского офтальмолога». С этого года мероприятие становится ежеквартальным. В заседании принимает участие большая группа ученых, и мы будем обсуждать раздел «Эндокринная офтальмопатия». Хочу представить президиум: Алевтина Федоровна Бровкина, академик Российской академии наук; Нина Александровна Петунина, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии Сеченовского Университета, главный эндокринолог Центрального федерального округа РФ; Светлана Владимировна
Саакян, профессор, начальник отдела офтальмоонкологии и радиологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца. Перед вами также выступят доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник МНИИ ГБ им. Гельмгольца Владимир Владиславович Вальский, он познакомит нас с лучевыми методами диагностики, и Ольга Геннадьевна Пантелеева, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник МНИИ ГБ им. Гельмгольца.
Я предоставляю слово первому докладчику — Нине Александровне Петуниной.
Эндокринная офтальмопатия — история вопроса и современное понимание патогенеза
Н.А. Петунина, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)», главный эндокринолог ЦФО
Уважаемые коллеги, добрый день! Разрешите мне поблагодарить организаторов конференции, прежде всего Алевтину Федоровну Бровкину, за приглашение принять участие в мероприятии и выступить перед вами с докладом, посвященным патогенезу эндокринной офтальмопатии. Для меня особая честь и особое волнение выступать среди профессиональных офтальмологов с такой темой.
Эндокринологи очень любят искать отражение эндокринных заболеваний в искусстве. Недавно вышел двухтомный альбом под редакцией академиков И.И. Дедова
и Г.А. Мельниченко, где показаны «зобастые» женщины и мужчины, а также другие варианты. А я обратилась к современному искусству, Никасу Сафронову. Я не знаю, что он имел в виду, но каждый из нас может подумать, что на одной из его картин изображен человек с одним из клинических признаков эндокринной офтальмопатии, свидетельствующий о вовлечении глазо-двигательных мышц. Возможно, это и есть диплопия.
Начну традиционно и напомню вам, что эндокринная офтальмопатия — это, конечно же, аутоиммунное заболевание, проявляющееся патологическими изменениями в мягких тканях орбиты с вторичным вовлечением глаза, характеризующееся в разной степени выраженным экзофтальмом и ограничением подвижности глазных яблок, пери- и ретробульбарным отеком. При осложненных формах возможны изменения роговицы, диска зрительного нерва, нередко возникает внутриглазная гипертензия. Наш учитель, профессор М.И. Балаболкин, в свое время предлагал изменить название на «аутоиммунная офтальмопатия», чтобы подчеркнуть генез заболевания.
Сфера интересов эндокринной офтальмопатии (ЭОП) касается эндокринологов, офтальмологов, пластических хирургов, специалистов радиационной терапии. Проблема, безусловно, является мультидисциплинарной, и в ведении этих больных принимают участие специалисты различных профилей.
Сфера интересов эндокринологов и офтальмологов заключается прежде всего в том, что в подавляющем большинстве случаев (90%) эндокринная офтальмопатия сочетается с болезнью Грейвза, также «классическим» аутоиммунным заболеванием. Реже (примерно в 5% случаев) мы видим ассоциацию с хроническим аутоиммунным тиреоидитом (в функциональном состоянии чаще может быть тиреотоксикоз); мы встречаемся с первичным гипотиреозом в сочетании с эндокринной офтальмопатией. Примерно в 5% случаев с помощью современных визуализирующих методов, методов гормонального и иммунологического анализа не удается выявить каких-либо изменений со стороны щитовидной железы.
Эта форма, особенно в зарубежной литературе, часто называется «эутиреоидная болезнь Грейвса». Другие названия: «тиреоид-ассоциированное заболевание глаз», «тиреоид-ассоциированная офтальмопатия». Ассоциация «эндокринная офтальмопатия — болезнь Грейвса — претибиальная мексидема», где всегда выявляются повышенные титры антител к рецептору ТТГ, заставляет думать о едином патогенезе возникновения этих состояний.
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы встречаются у 2% взрослого населения планеты, из них в 30-40% случаев развивается эндокринная офтальмопатия. Использование современных методов визуализации практически в 100% случаев позволяет выявить субклинические варианты течения ЭОП у пациентов с болезнью Грейвса. Приблизительно у 11% больных ЭОП выявляется в стадии декомпенсации с утратой или угрозой утраты зрительных функций. Современное определение болезни Грейвса: системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору тиреотропного гормона, клинически проявляющееся поражением щитовидной железы с развитием синдрома тиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоидной патологией (эндокринная офтальмопатия, претибиальная микседема, акропатия).
Конечно, если говорить о болезни Грейвса, мы чаще видим и другие аутоиммунные сочетания в рамках полиаутоиммунных синдромов, особенно часто по сравнению с общей популяцией — миастения Гравис, пернициозная анемия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, т.е. достаточно сложная когорта пациентов.
«Представительство» этих патологий в системном варианте, я имею в виду ЭОП и претибиальную мексидему болезни Грейвса, показало нам зону ассоциации, материальную точку единства этих нарушений. Это, по мнению абсолютного большинства авторов, является рецептором к тиреотропному гормону, который представлен на базальной мембране тиреоцита (экспрессируется в щитовидной железе) и чуть позже (я об истории немного расскажу) был найден в мягких компонентах орбиты, в частности, на орбитальном фибробласте (экспрессия антител к рецептору ТТГ), и основная концепция — это перекрестное аутоиммунное воздействие, что и объясняет нам столь частые клинические сочетания этих патологий.
Факторы риска развития и прогрессирования ЭОП: непредотвратимые — генетические (недостаточно изучены), возрастные (повышен риск развития между 50 и 70 годами), пол (тяжелее протекает у мужчин); предотвратимые — курение (доказанная ассоциация с развитием и прогрессированием ЭОП, а также с худшими результатами лечения), нарушение функции ЩЖ (негативное влияние как гипер- , так и гипотиреоза), тип терапии тиреотоксикоза (терапия радиоактивным йодом может вызвать ЭОП у 15% пациентов). Среди факторов риска более детально я хочу остановиться на иммунологических и генетических маркерах в развитии заболевания.
Первое описание зоба и пучеглазия относится к VIII веку. Один из византийских монахов Милентий обратил на это внимание; в XI веке Авиценна описывал эти заболевания, в 30-40-е годы XIX века — Грейвс и Базеда. В 1870-е годы появились первые работы, которые ассоциировали риск развития не только болезни Грейвса, но и офтальмопатии, с иммунологическим нарушениями, хотя представления о болезни Грейвса как об аутоиммунном заболевании возникло гораздо позже, в середине 50-х годов прошлого века, когда Адамс и Пурвес впервые описали так называемый «ЛАТС-фактор», длительно действующий тиреостимулятор, затем установили его природу, это — иммуноглобулин класса G, т.е. антитело к рецептору ТТГ. В 1970-е годы эндокринную офтальмопатию стали ассоциировать с ЛАТС-фактором.
Напомню, что регуляция аутоиммунитета в норме — это строго уравновешенный баланс; регуляция Т-клеточного иммунитета в этом балансе поддерживается реакцией на чужеродные антигены и аутореактивностью к собственным клеткам, что не допускается в норме. На фоне генетической предрасположенности, где на сегодняшний день мы говорим о «генах-кандидатах» на ассоциацию с риском развития болезни Грейвса, ЭОП и среди них, прежде всего, гены главного комплекса совместимости — HLA, иммунорегуляторные гены, в частности, aCTLA4 генцитотоксических Т-лимфоцитов и ряд других генетических маркеров, определяющих провоспалительные, противовоспалительные реакции на фоне негативных факторов внешней среды, запускается процесс аутоагрессии к собственным клеткам. У всех аутоиммунных заболеваний — аутоиммунный тиреоидит, болезнь Грейвса, эндокринная офтальмопатия — аутоиммунный генез укладывается в клонально-селекционную теорию Бернета, по которой генетически определяется дефект в системе Т-лим-фоцитов-супрессоров, страдает супрессорная функция. В результате неблагоприятных воздействий образуются так называемые «форбидные», запрещенные, клоны Т-лимфоцитов с аутоагрессией к собственным тканям, которые в силу этого дефекта не подавляются, пролиферируют, через Т-хелперы передается информация на В-клетки; они превращаются в плазматические и начинают вырабатывать антитела к собственным компонентам как к чужеродным.
Патогенез аутоиммунного тиреоидита: генетические факторы, окружающая среда, йодный дефицит, химикаты, женский пол, послеродовый период. Запускаются механизмы, при которых происходит увеличение презентации антигенов и антигенсоставляющих клеток, снижение иммунологической толерантности, что через серию последовательных реакций нарушенного Т- и В-клеточного иммунного ответа ведет в данном случае к апоптозу, к гибели тироцитов с исходом в гипотериоз. При болезни Грейвса стартовая позиция, по сути, такая же, но в итоге антитела вырабатываются к антигену — рецептору тиреотропного гормона. Комплекс «антиген — антитело» полностью берет на себя роль тиреотропного гормона, а значит, стимулирует синтез гормонов в щитовидной железе, возникает неуправляемая гипертироксинемия.
В целом, если не говорить о специфике поражения в каждом органе, при использовании рутинных, доступных нам методов обследования мы можем определить антитела к рецептору ТТГ, которые бывают тиреостимулирующие, ТТГ-блокирующие, способные вызвать гипотиреоз при атрофической форме аутоиммунного тиреоидита; антитела к тиреоглобулину и антитела к тироидной пироксидазе.
Возвращаясь к патогенезу эндокринной офтальмопатии, хочу показать, что единая клональность селекционной теории Бернета применима и в этом случае: генетически обусловленный дефект; антиген расположен в мягких компонентах орбиты; экспрессия рецептора ТТГ; последовательная серия реакций через Т- и В-клетки; образование антител; фильтрация тканей орбиты; участие провоспалительных факторов (цитокины); увеличение продукции гликозамингликанов; ключевая зона воздействия — фибробласты орбиты (в классическом варианте); отек ретробульбарных тканей; клинические проявления эндокринной офтальмопатии.
Однако теория рТТГ как первичного аутоантигена не объясняет манифестацию ЭОП у пациентов с многолетней ремиссией БГ, у пациентов с АИТ и подострым тиреоидитом, ЭБГ и отрицательными АТ к рТТГ. Возможные причины: низкая чувствительность диагностических методик; преимущественная роль АТ к другим антигенам орбиты; не исключено, что АТ рТТГ являются пусковым фактором во всех случаях развития ЭОП, но становятся отрицательными на момент клинической манифестации или диагностики ЭОП.
Мишени аутоиммунной реакции IGF-IR. Рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-IR) рассматривается как еще один важный аутоантиген при ЭОП, антитела к IGF-IR стимулируют синтез орбитальными фибробластами (ОФ) интерлейкина-16 (ИЛ-16) и хемокина RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted), факторов, повышающих миграцию Т-клеток. Показано, что ОФ пациентов с ЭОП экспрессируют большее количество IGF-IR, чем нормальные ОФ. Другими мишенями аутоиммунной реакции являются коллаген XIII и кальсеквестрин — кальцийсвязывающий белок, расположенный в сарколемме миофибрилл. Под действием цитокинов на ОФ экспрессируются белки теплового шока с молекулярной массой 72 кД, антитела к которым являются свидетельством развития аутоиммунного процесса и определяются у пациентов с ЭОП. Таким образом, в центре многообразных вариантов аутоагрессии в классическом варианте — орбитальные фибробласты, воздействие цитокинов Т-хелперов, их активация, пролиферация, секреция глюкоамингликанов и развитие хорошо известных клинических проявлений.
Патогенез ЭОП. Выработка антител к тканям орбиты: АТ к рТТГ, к IGF-IR, кальсеквестрину, коллагену VIII. Мишень аутоиммунной реакции — орбитальные фибробласты (ОФ). Активация аутоантителами и Т-хелперами ОФ Thy 1 — (преадипоцитов)→дифференцировка в адипотиты→липогенез и увеличение ретробульбарной клетчатки.
Активация цитокинами (ИЛ-1, ИФ-γ, ФНО) ОФ Thy 1+→продукция PGE 2 и гликозамингликанов (ГАГ)→уве-личение объема экстраокулярных мышц. Под воздействием трансформирующего фактора роста β (TGF-β) Thy1+JA дифференцируются в миофибробласты, участвующие в развитии воспаления, регенерации и фиброза. Орбитальные фибробласты, экспрессирующие поверхностно-клеточный маркер Thy-1 (Thy 1+), способны к цитокининдуцированной продукции простагландина Е2, интерлейкина 8 и гиалурона. Под действием трансформирующего фактора роста β (TGF-β) эти фибробласты дифференцируются в миофибробласты, участвующие в развитии воспаления, регенерации и фиброза. Орбитальные фибробласты, не имеющие поверхностно-клеточного маркера Thy-1 (Thy 1-), являются преадипоцитами, способными дифференцироваться в зрелые жировые клетки, экспрессирующие рТТГ на своей поверхности. Все популяции ОФ экспрессируют CD40, ко-стимулирующий протеин, присутствующий на поверхности многих типов клеток, включая макрофаги, лимфоциты и тиреоциты.
Электронная микроскопия экстраокулярных мышц позволила выявить, что интактные мышечные волокна разделены аморфным скоплением гранулированной ткани, содержащей коллагеновые волокна и ГАГ, среди которых преобладает гиалурон. Полианионный заряд и высокое осмотическое давление этой массы увеличивают гидрофильные свойства ткани и приводят к связыванию большого количества воды. В результате развивается отек и увеличение объема мышц.
Патогенез клинических симптомов ЭОП. Большинство клинических симптомов ЭОП является следствием увеличения в объеме мягких тканей орбиты, приводящего к увеличению давления в полости орбиты. Эти изменения обусловлены накоплением ГАГ, отеком и адипогенезом. Диплопия развивается вследствие воспаления и отека экстраокулярных мышц. Увеличение объема глазодвигательных мышц на верхушке орбиты может привести к компрессии зрительного нерва.
Ретракция верхнего века, редкое мигание, увеличение испарения слез и неполное смыкание век приводят к развитию синдрома «сухого глаза». Периорбитальный отек носит застойный характер и обусловлен снижением венозного оттока вследствие компрессии сосудов в орбите.
Таким образом, по одной теории, антитела к рТТГ играют первичную роль в патогенезе ЭОП и приводят к вторичному повреждению экстраокулярных мышц с высвобождением аутоантигенов. По другой теории, это — отдельный, независимый аутоиммунный процесс, приводящий к развитию аутоиммунного воспаления экстраокулярных мышц, что объясняет манифестацию ЭОП с диплопии и нарушения подвижности глазодвигательных мышц у пациентов с отрицательными антителами к рТТГ.
В 2000-х годах были описаны отдельные виды ЭОП: отечная, миогенная, смешанная. Основной вопрос: идентификация первичного аутоантигена, определение первичной мишени в орбите: ретробульбарная клетчатка; экстраокулярные мышцы; всегда вовлечены обе структуры.
Естественное течение ЭОП имеет активную воспалительную фазу, которая в течение 6 мес. – 5 лет стихает и переходит в неактивную фиброзую фазу. Клинически ЭОП обычно бывает двусторонней. В 10% случаев — односторонней, при этом визуализация орбит чаще показывает асимметричное билатеральное поражение глаз.
Антитела к рецептору тиреотропного гормона положительно коррелируют со степенью активности ЭОП; со степенью тяжести ЭОП; со степенью проптоза. Одна из работ показывает, что снижение уровня антител к рТТГ является предиктором благоприятного течения ЭОП; отсутствие снижения свидетельствует о тяжелом течении.
Мы также изучали иммунологию, печатали обзоры, готовим главу в монографию, которая в ближайшее время будет издана в Иммунологическом научном центре. Наш коллектив изучал антитела к рТТГ, и мы пришли к выводу, что титры значимо отличаются в большую степень при активной ЭОП и ассоциированы со степенью тяжести процесса. Было показано, что они могут быть использованы с прогностической ролью у пациентов, отвечающих на иммуносупрессивную терапию и не отвечающих. В случае высокого титра (по данным РОК-анализа — 28,8) пациенты хуже отвечали на лечение. Кроме того, мы сравнили чувствительность различных методик (2-го, 3-го поколений) к введению антител к рТТГ (3-е поколение — это моноклональные антитела) и показали большую чувствительность методов 3-го поколения. Также мы изучали другие потенциальные маркеры ЭОП, в частности, при миогенной форме — роль антител к кальсеквестрину, которые были в большей степени ассоциированы с поражением глазодвигательных мышц. При изучении коллагена XIII была отмечена его повышенная экспрессия в орбитальных фибробластах; уровень антител к коллагену XIII ассоциируется с активной ЭОП и положительно коррелирует со степенью клинической активности по шкале CAS. Ассоциация генетических маркеров позволила нам в определенной степени судить о прогнозе «ответа» или «не ответа» на иммунносупрессивную терапию. В настоящее время рассматриваются «таргетные» возможности терапии — на каждое звено существует «таргетное» предложение по лечению: рецептор ТТГ — антагонисты рецептора ТТГ; рецептор IGF-1 — блокирующие моноклональные антитела; В-лимфоциты — Ритуксимаб; Т-лимфоциты — алентузумаб; CTLA — Абатацепт; ингибирование адипогенеза — PPARγ антагонисты; тромбоцитарный фактор роста — ингибиторы тирозинкиназы и т.д.
Эксперты EUGOGO дают четкое заключение о том, что все пациенты с ЭОП должны направляться в специализированный центр, за исключением случаев легкой ЭОП; получить рекомендации по прекращению курения; получить адекватное лечение с целью быстрого достижения и поддержания стойкого эутериоза. С учетом выхода «Федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению ЭОП», необходимо шире освещать основные положения данного документа в научно-медицинской литературе и обучающих программах.
Анализ результатов анкетирования российских врачей показал необходимость создания междисциплинарных команд с участием офтальмологов и эндокринологов для своевременной диагностики и выбора оптимальной тактики лечения пациентов с БГ и ЭОП.
