А.С. Журавлев от группы авторов
«Контроль прогрессирования миопии с помощью атропина: есть ли продвижение вперед?»
А.С. Журавлев
Атропин является неселективным блокатором М-холино-рецепторов всех подтипов, представляет собой алкалоид, получаемый из беладонны и других растений семейства пасленовых. Входит в список препаратов, отпускаемых по рецепту. Оказывает м-холиноблокирующее действие и влияет на функцию желез внешней секреции (слюнных, слезных, бронхиальных, желудка), снижает тонус гладкой мускулатуры (цилиарного тела, бронхов, желудка, мочевых и желчных путей), увеличивает частоту сердечных сокращений, в больших дозах увеличивает возбудимость ЦНС.
К побочным эффектам при местном применении относят отек конъюнктивы, гиперемию глазного яблока и век, сухость во рту, фотофобию; при системном применении — затруднение мочеиспускания, головокружение, запор, нарушение тактильного восприятия, тахикардию.
Мидриаз при применении препарата достигается за счет блокады М3-холинорецепторов радужки, что приводит к расслаблению сфинктера зрачка и последующему преобладанию симпатической нервной системы и сокращению радиальной мышцы радужки.
Циклоплегия достигается за счет блокады М3-холинорецепторов ресничной мышцы, что приводит к расслаблению ресничной мышцы, натяжению цинновых связок, уменьшению кривизны хрусталика, установки зрения вдаль.
Согласно трехфакторной теории развития миопии, одним из факторов, приводящим к развитию близорукости, является спазм аккомодации. Таким образом, логично предположить, что атропин предотвращает прогрессирование миопии за счет расслабления цилиарной мышцы и снятия спазма аккомодации. Было установлено, что депривационная миопия развивается на моделях млекопитающих, у которых аппарат аккомодации не развит (каролинская белка). Миопия развивается на моделях птенцов при выключенном аппарате аккомодации путем перерезки ядер Вестфаля-Эдингера. Было также обнаружено, что атропин предотвращает развитие миопии у птенцов, у которых цилиарная мышца содержит Н-холинорецепторы, а не М-холинорецепторы.
Говоря о структурах, на которые действует атропин, не вызывает сомнения, что он действует на рецепторы, расположенные в цилиарном теле. Однако в ряде исследований было предположено, что мишенью действия атропина и других М-холиноблокаторов могут быть рецепторы, расположенные в сетчатке и склере.
На экспериментальных моделях миопии с участием птиц и животных было установлено, что пирензепин, блокатор М1/М4 рецепторов, тоже эффективен в предотвращении прогрессирования миопии.
McBrien с соавторами установили, что специфический антагонист М4-ХР замедляет прогрессирование миопии на 50%, а антагонист М1-ХР не эффективен.
Другие исследования на цыплятах показали, что из множества антагонистов мускариновых рецепторов, в том числе неселективных, на прогрессирование близорукости (депривационной) влияли лишь атропин и пирензепин (блокатор М1/М4 рецепторов). Влияние атропина на предотвращение развития миопии может быть не связано с действием на М-холинорецепторы.
Дофамин, возможно, вовлечен в сигнальный путь, который контролирует рост глаза. Количество дофамина снижено в глазах цыплят и млекопитающих с миопией, а его субконъюнктивальное введение предотвращает прогрессирование миопии. Атропин, введенный интравитреально, увеличивает высвобождение дофамина из сетчатки у цыплят с депривационой миопией.
Последние исследования указывают на вовлечение оксида азота (NO), помимо дофамина, в каскад действия атропина. Так, введение атропина или предшественников NO замедляет прогрессирование миопии. Введение атропина вместе с ингибиторами фермента, синтезирующего NO, не приводит к замедлению развития миопии.
В результате последнего исследования была выдвинута новая теория миопизации глаза. Было сделано предположение, что рост глаза в осевом направлении обеспечивает пигментный эпителий сетчатки за счет формирования мембраны Бруха (МБ) в ретроэкваториальной области. Об этом говорят следующие данные: толщина сетчатки и хориоидеи, плотность расположения ПЭС снижена в ретроэкваториальной области (за исключением области макулы); объем склеры и хориоидеи в глазах с миопией не изменен, что предполагает реорганизацию существующей ткани без образования новой; толщина МБ неизменна во всех участках глаза.
Учитывая, что ПЭС содержит М-ХР (М1, М2, М4) и рецепторы к дофамину (D1 и D2), можно предположить, что действие атропина связано с действием на ПЭС и с предотвращением продукции МБ.
Для клинической оценки эффективности контроля прогрессирования миопии с помощью инстилляций атропина был произведен отбор исследований по следующим критериям: отсутствие одновременного применения других методов контроля прогрессирования миопии; репрезентативность материала (расовая принадлежность, количество наблюдений, наличие контрольной группы); сроки наблюдения не менее одного года; определение статической рефракции в условиях циклоплегии; наличие исходной степени миопии в исследуемых группах; эхобиометрический контроль изменений переднезадней оси.
В соответствии с указанными критериями для анализа 32 исследований, выполненных в период с 2001 по 2018 годы, были отобраны всего 4. Необходимо обратить внимание, что только в одном исследовании был приведен и учтен годовой градиент прогрессирования миопии на начало наблюдения.
Исследование, проведенное Chua с соавторами, является одним из лучших по дизайну: проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое исследование, в котором авторы изучали влияние 1% ат-ропина. Было установлено, что в группе атропина прогрессирование составило -0,28 против -1,2 в группе контроля. Измерение ПЗО в мм составило 0,02 против 0,32 в группе контроля. Различия между группами оказались статистически достоверными.
Другие авторы также подтвердили эффективность 1% атропина и получили результаты, представленные на рис. 1.
Рис.1
Одно из самых последних исследований, которое отличается от остальных указанием годичного градиента прогрессирования миопии и изучением влияния различных концентраций атропина, показывает, что атропин в гораздо меньших концентрациях тоже может быть эффективен в предотвращении прогрессирования близорукости. Было установлено, что величина прогрессирования миопии в группе атропина 0,05% составила -0,27 против -0,81, а величина ПЗО — 0,2 против 0,41 (рис. 2).
Рис.2
А. Kumaran и соавторы наблюдали пациентов, участвовавших в исследовании ATOM1 в течение 12 мес. после прекращения лечения каплями атропина и получили следующие результаты. Был обнаружен так называемый «обратный эффект» (рис. 3) применения атропина, который проявлялся более высокими темпами прогрессирования миопии после прекращения лечения по сравнению с контрольной группой.
Рис.3
Данные результаты наводят на мысль о том, не могут ли такие данные быть следствием восстановления положительного привычного тонуса аккомодации (ПТА), который равен уменьшению манифестной рефракции в условиях циклоплегии, после прекращения влияния атропина?
По данным профессора Е.П. Тарутта, положительный ПТА при миопии имеет место в большинстве случаев и в среднем составляет -0,21 дптр (при миопии слабой степени -0,33 дптр).
Вопросы для обсуждения:
- Насколько полноценна кратковременная циклоплегия в плане влияния на положительный ПТА при миопии в сравнении с длительным применением атропина?
- Не может ли более полноценное выключение положительного ПТА при применении атропина приводить к частично ошибочным заключениям о степени прогрессирования миопии?
Не исключено, что это может быть связано с усилением рефракции вследствие восстановления ПТА.
Обстоятельства, требующие продолжения исследований с целью формирования более четкой доказательной базы:
- Отсутствие доказанного механизма влияния атропина на прогрессирование миопии.
- Необходимость формирования групп исследования (как основной, так и контрольной) и оценки результатов лечения на основе годичного градиента прогрессирования миопии.
- Выявление зависимости эффекта лечения от концентрации атропина.
- Оценка достоверности эхобио-метрических данных, подтверждающих эффективность инстилляций атропина в плане профилактики увеличения переднезадней оси (применение бесконтактной когерентной биометрии).
- Расширение расовых границ исследований (в настоящее время — превалирование монголоидной расы).
Итоговый вывод:
«Возможно ли широкое клиническое применение длительных инстилляций атропина с целью контроля прогрессирования миопии в РФ на сегодняшний день?»
Ответ: «НЕТ».
Инструкция МЗ РФ по медицинскому применению лекарственного препарата атропин — показания к применению: для расширения зрачка и достижения паралича аккомодации; определение истинной рефракции глаза; создание функционального покоя при воспалительных заболеваниях глаза (ирите, кератите…)
