Доктор медицинских наук О.Г. Пантелеева
Д.м.н. О.Г. Пантелеева
Медикаментозная терапия эндокринной офтальмопатии
Как уже сказала профессор С.В. Саакян, в 2014 году были утверждены Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению эндокринной офтальмопатии, где четко прописан алгоритм лечения этого заболевания. Любое лечение эндокринной офтальмопатии начинается с восстановления лабораторного эутиреоидного состояния. В отделе офтальмоонкологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца проанализированы данные анамнеза больных, поступавших на лечение с рефрактерными формами эндокринной офтальмопатии. Мы получили ошеломляющие результаты: у 81% больных, у которых впоследствии развилась рефрактерная форма, проведение глюкокортикоидной терапии начато на фоне декомпенсации функции щитовидной железы, в 5% случаев уровень гормонов щитовидной железы не проверяли. Из этого вытекает проблема № 1: «Как добиться выполнения одного из главных условий начала любого лечения эндокринной офтальмопатии — начинать лечение ЭОП только на фоне лабораторной нормализации уровня гомонов щитовидной железы (ЩЖ)». В зарубежной печати эта тема обсуждается с 1980-х годов. В кандидатской диссертации Т.Л. Павловой, защищенной в конце 1990-х годов, также доказано, что любое лечение эндокринной офтальмопатии необходимо начинать с компенсации функции ЩЖ. Но и в 2016 году продолжают поступать больные, которых лечат, не проверяя гормоны ЩЖ.
Медикаментозная терапия эндокринной офтальмопатии включает глюкокортикоидную терапию (ГКТ), симптоматическую и местную терапию. Далее О.Г. Пантелеева остановилась на истории ГКТ. В 1950 году за открытие ГК гормонов и создание на этой основе противовоспалительных ГКП группа исследователей во главе с Ф. Хенчем удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины. В середине 1950-х годов впервые в СССР с успехом использован ГК (преднизон) для лечения ревматических заболеваний (А.И. Нестеров, Е.М. Тареев). В 1951 году впервые ГК использованы для локального введения (Холландер ввел гидрокортизон в коленный сустав). В 1976 году впервые пульсотерапия метилпреднизолоном с успехом была применена у больных с активным волчаночным нефритом. В 1979 году в СССР впервые сделано сообщение о пульсотерапии при системной красной волчанке, в 1987 году — первое сообщение о пульсотерапии при ЭОП (Y. Nagayama с соавт.). Фактически история ГК терапии при ЭОП насчитывает 30 лет и во всем мире является «золотым стандартом» в лечении этого заболевания. Докладчик напомнила слова Е.И. Тареева, сказанные им в 1960 году: «…Стероидная терапия трудна, сложна и опасна… Гораздо легче начать стероидную терапию, чем прекратить ее… Отметим также большое число осложнений и нередко возникающую зависимость больного от определенной дозы гормона…» Эти слова остаются актуальными, т.к. кроме положительных эффектов ГК терапии, существуют много осложнений, связанных с ее применением и отменой. Для получения хороших результатов, необходимо оптимизировать подходы к применению ГК терапии, а именно — ее назначение по строгим показаниям. При эндокринной офтальмопатии абсолютными показаниями к назначению ГК терапии является активная стадия ЭОП и наличие оптической нейропатии (при ЭОП тяжелой или средней тяжести).
Вторая проблема, с которой приходится сталкиваться, заключается в том, что искусственно расширены показания к назначению ГК, особенно в коммерческих клиниках, где повсеместно вводятся ГК ретробульбарно с незначительным и кратковременным эффектом. Кроме того, в поликлиниках эндокринологи в ответ на жалобы пациента на глаза часто безосновательно назначают длительно и в больших дозах преднизолон перорально без направления пациента к специалисту-офтальмологу.
Важнейшим направлением оптимизации проведения лечения является учет относительных противопоказаний. Докладчик напомнила, что существует большое количество осложнений ГКТ, которые необходимо постоянно учитывать в клинической практике. При эндокринной офтальмопатии применение пульс-терапии вероятность осложнений возникает в 6,5% случаев, по данным профессора G. Kahaly, а вероятность летального исхода существует в 0,6% случаев. В последние годы актуальной является проблема возникновения тяжелых печеночных нарушений при использовании глюкокортикоидов. В 2004 и 2005 гг. итальянские исследователи C. Barcocci и L. Bartalena указывали на поражение печени у 0,9% больных, принимавших метипред, при этом 3 из 7 пациентов из этого числа скончались.
До начала лечения для профилактики осложнений необходимо провести объективную оценку состояния больного: обследовать по органам с тем, чтобы исключить сердечно-сосудистую патологию, тяжелую артериальную гипертонию, некомпенсированный сахарный диабет, глаукому и др.; определить маркеры вирусных гепатитов; обеспечить тщательный контроль АД, гликемии. Осуществлять мониторинг функции печени до начала лечения, на фоне и после его окончания. Для раннего выявления минимальных побочных эффектов ГКТ О.Г. Пантелеева указала на необходимость измерения массы тела, АД, наблюдения за появлением отеков, стрий, гирсутизма, болей в позвоночнике, диспептических явлений, изменений лица, психики, а также на необходимость контроля над развитием инфекций. Необходимо проводить исследование крови, включая уровень ферментов печени, электролитов, мочи; определять уровень гликемии, проводить обследование (по показаниям) ЖКТ, ЭКГ; проводить рентгенологическое исследование грудной клетки.
Далее докладчик остановилась на вопросе определения оптимальной суммарной дозы. Основным принципом, по словам О.Г. Пантелеевой, должно быть достижение максимального эффекта при минимальных дозах. Однако при назначении ГКТ врачи часто не учитывают, что дозы ГК вариабельны и зависят от индивидуальных особенностей больного, и начинают лечение с больших доз. Какова максимально допустимая суммарная доза метилпреднизолона? В конце 1990-х годов в качестве максимальной дозы определяли 12 г, в настоящее время эндокринологи говорят о допустимых 8 г препарата, т.е. при необходимости для повторного лечения остается мало возможностей.
О.Г. Пантелеева привела результаты исследований группы больных с рефрактерными формами ЭОП. Многим пациентам дозы метилпреднизолона значительно превышали допустимые нормы: так например, за год одному пациенту было проведено 144 (!) внутривенных инъекции метилпреднизолона, при этом у этих пациентов не был достигнут ожидаемый результат лечения и требовалась повторная ГК терапия.
Строгие показания существуют и для локального введения глюкокортикоидов, однако также приводят в замешательство случаи, когда пациентам делают 90 или 263 инъекции дексаметазона за год, или через день вводят кеналог.
Еще одной проблемой, на которую необходимо обратить внимание, является выбор режима и метода введения. Известно, что ГК терапию можно проводить внутривенно, перорально и локально. Если на рубеже XX и XXI веков обсуждалось пероральное или внутривенное введение, на сегодняшний день все авторы, занимающиеся этой проблемой, отмечают исключительную эффективность только внутривенного введения глюкокортикоидов.
Результаты многочисленных исследований сравнительной эффективности перорального и внутривенного введения препаратов показало максимальный эффект именно при внутривенном введении метипреда.
Существует большое количество схем пульс-терапии, врач должен выбрать ту схему, в которой он больше всего уверен, однако при выборе необходимо в обязательном порядке рассчитывать суммарную дозу вводимого препарата.
В 2014 году опубликована работа О.И. Виноградской, в которой автор исследовала безопасность ежедневного и еженедельного введения метилпреднизолона. Она показала, что ежедневное введение препарата обладает большей частотой побочных эффектов. Схема лечения, принятая в Институте им. Гельмгольца, рассчитана на 3 месяца, при этом суммарная доза метипреда составляет 6 грамм.
Исследование, проведенное в Институте им. Гельмгольца, показывает, что истинные рефрактерные формы составляют всего 4,5%, в остальных случаях — это вторичные или ятрогенные рефрактерные формы, возникшие в результате назначения неадекватной дозы ГКТ, при этом не был получен достаточный терапевтический эффект.
Докладчик обратила внимание, что на сегодняшний день, несмотря на федеральные рекомендации, ежемесячные лекции, регулярные конференции, при лечении эндокринной офтальмопатии активной средней тяжести большинство эндокринологов, к сожалению, выбирают ретробульбарные инъекции; в 25% — это пульсотерапия в сочетании с пероральным приемом преднизолона; при лечении тяжелой формы ЭОП 70% докторов продолжают использовать ретро- и парабульбарные инъекции.
В ряде случаев, отметила О.Г. Пантелеева, ГКТ при лечении ЭОП используется как монотерапия, но, к сожалению, только внутривенное введение метилпреднизолона не является гарантией улучшения зрительных функций; эффективность лечения обусловлена тем, что схема лечения включает также симптоматическую и местную терапию, однако объем симптоматической терапии может быть определен только врачом-офтальмологом после детального обследования органа зрения. В некоторых случаях при необходимости присоединяется физиотерапевтическое лечение. Не надо забывать о возможностях лучевой терапии; в ряде случаев применяется комбинированное лечение: ГКТ — симптоматическая терапия — курс лучевой терапии, эффективность которого достигает 95%. Именно комбинированное лечение позволяет уменьшить объем орбитальных тканей и избежать декомпрессионных операций на орбите. О.Г. Пантелеева подчеркнула, что комплексная медикаментозная терапия, включая ГКТ, позволяет уменьшить отек мягких тканей, уменьшить объем экстраокулярных мышц, за счет чего увеличивается объем орбиты, что приводит к уменьшению компрессии зрительного нерва, к улучшению кровоснабжения в орбите. Конечным результатом комплексной медикаментозной терапии является улучшение функциональных показателей, уменьшение степени экзофтальма. Лучевая терапия также способствует уменьшению мягких тканей орбиты, что приводит к улучшению функциональных показателей. Декомпрессия орбиты направлена только на увеличение объема орбиты, при этом мягкие ткани орбиты остаются увеличенными, поэтому не всегда удается добиться отдаленного стойкого результата.
Еще одной проблемой ГКТ является развитие тяжелых глазодвигательных осложнений — вторичного косоглазия — в результате длительного перорального приема преднизолона.
В заключение докладчик отметила, что местная терапия как составляющая медикаментозной терапии применяется в качестве корнеозащитного, слезосохраняющего лечения и эзиотропного лечения при тяжелом поражении роговицы.
Академик РАН А.Ф. Бровкина: Ольга Геннадьевна, можно описать конкретно офтальмологические клинические симптомы больных, которые составили рефрактерную группу?
Д.м.н. О.Г. Пантелеева: По клинической картине больные с рефрактерной формой эндокринной офтальмопатии не отличались от больных с нерефрактерными формами, у которых также было тяжелое течение. Это такие же выраженные отеки периорбитальных тканей, выраженный экзофтальм, чаще всего с несмыканием глазной щели, краевым поражением роговицы.
Академик РАН А.Ф. Бровкина: Вы сказали, что одним из показаний назначения стероидной терапии являются признаки оптической нейропатии, но приблизительно у 37% именно декомпенсированный отечный экзофтальм сопровождается тяжелейшим поражением роговицы. Им также показана пульс-терапия?
Д.м.н. О.Г. Пантелеева: Конечно, это больные с активной стадией ЭОП, и им также показана ГКТ.
Академик РАН А.Ф. Бровкина: Есть категория больных, у которых страдает роговица, есть элементы клиники синдрома «сухого глаза». Если есть экзофтальм, все признаки декомпенсации, хемоз и пр., я не возражаю против пульс-терапии, при гнойном расплавлении роговицы мы также будем проводить пульс-терапию, другого не дано. Я прошу Вас включить в лекцию фразу о том, что ретробульбарное введение ГК при начальных страданиях роговицы — противопоказано.
Д.м.н. О.Г. Пантелеева: Это противопоказано в большинстве случаев. С чем нам приходится сталкиваться? Пациент с жалобами на отеки, покраснение обращается в коммерческую клинику, где получает 7-10-20 инъекций дипроспана. И мы не можем повлиять на это, а врачи этих клиник рассчитывают на получение немедленного эффекта. А затем… больные обращаются уже к нам.
Академик РАН А.Ф. Бровкина: Схем пульс-терапии очень много: кто-то делает до 5000 мг в неделю, кто-то делает сразу по 500 мг, кто-то сразу начинает с 1000 мг, с 750 мг; одни делают 3 дня подряд, потом — неделя перерыв, другие — 2 дня через 3 и т.д. С Вашей точки зрения, с учетом тяжести осложнений, какие схемы являются оптимальными?
Д.м.н. О.Г. Пантелеева: С нашей точки зрения, наиболее оптимальной является протяженная схема пульс-терапии, внедренная в клиническую практику Вами, Алевтина Федоровна, она рассчитана на три месяца, стартовая доза — из максимального расчета 7,5 мг на 1 кг веса, но не более 1 грамма. Однако стартовая доза определяется индивидуально, исходя из возраста больного, сопутствующих заболеваний, ранее проведенного лечения.
Академик РАН А.Ф. Бровкина: Я сейчас удлинила срок до 4-4,5 месяцев и убедилась: чем длительнее срок терапии, тем дольше продолжается ремиссия.
Д.м.н. О.Г. Пантелеева: Я уверена, что эндокринологи выскажут мнение о максимальных 8 г на «всю оставшуюся жизнь».
Академик РАН А.Ф. Бровкина: По поводу максимальных 8 г: в 2002 году был описан первый случай смерти больного. Действительно, внутривенное введение глюкокортикоидов приводит к гибели гипатоцитов, наступает кумулятивный эффект. На лекциях я всегда повторяю, что пульс-терапию я имею право делать больному один раз в год — мы должны дать возможность печени восстановиться. По поводу дозы: зарубежные авторы в свое время писали о дозе в 20 г, затем снизили максимальную дозу до 12, затем — до 10 г, когда были описаны первые случаи гибели больных. Я считаю, что больше 6,5 г больному давать не нужно. Активный воспалительный процесс — это уже проявление не симптомов, а заболевания; и чем раньше мы начинаем лечение, тем лучший эффект получаем, тем меньшую дозу необходимо давать пациенту. Лечение любой патологии даст лучший результат, если мы начинаем лечение как можно раньше.
Я возвращаюсь к своему вопросу по поводу схем. На Ваш взгляд, с учетом богатейшего опыта ГКТ, эти схемы, которые существуют в большом количестве, они обоснованы?
Д.м.н. О.Г. Пантелеева: Честно говоря, я использовала разные схемы пульс-терапии и, на мой взгляд, лучше той, о которой я говорила, нет. Она отвечает всем параметрам: продолжительность во времени, постепенное снижение дозы, эффективность, минимальные побочные эффекты и т.д.
Профессор С.В. Саакян: Мы все время говорим об осложнениях, и ГКТ по этой схеме лучше всего переносится и имеет меньшее количество осложнений.
Д.м.н. О.Г. Пантелеева: Хотела бы привести один случай из практики. В наш отдел поступил пациент, который в течение года получал перорально преднизолон по 100 мг. Мы в то время еще не имели большого опыта по осложнениям, но обратили внимание, что больной прихрамывает. Выяснилось, что у него асептический некроз головки бедренной кости. Теперь всем больным, которые планируются на проведение ГКТ, в обязательном порядке проводим остеоденситометрию.
Академик РАН А.Ф. Бровкина: Хочу обратить внимание эндокринологов: часто до сих пор больным почему-то назначают преднизолон внутрь по 1 таблетке 3 раза в день. Существует правило: глюкортикоидная терапия должна начинаться с максимально высоких доз для данного больного. Второй момент, который практические врачи не знают, глюкортикоиды, как и пульс-терапия, должны назначаться только в первую половину дня, до 14.00, чтобы восстановиться к очередному приему препарата. А с больших доз надо начинать потому, что 20% преднизолона выводится из желудочно-кишечного тракта неизмененным. Еще хочу провозгласить лозунг: «Не курить! No smoking!»
О.И. Виноградская
О.И. Виноградская (кафедра эндокринологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова):
Уважаемые коллеги, благодарю вас за прекрасные доклады, за круглый стол. Я — ассистент кафедры эндокринологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова, заведующий — профессор В.В. Фадеев.
Именно на наше исследование ссылалась Ольга Геннадьевна. Мы сравнивали ежедневное внутривенное введение глюкокортикоидов и введение один раз в неделю. Когда мы начинали работу в нашей клинике и клиниках Москвы, наиболее часто однократная вводимая доза метилпреднизолона составляла 1000 мг. Частота введения — либо 3, либо 5 дней подряд. Целью нашей работы было изучить, действительно ли ежедневное введение таких, довольно больших, доз препарата, является более эффективным, чем схема, предложенная нашими европейскими коллегами, которая предусматривала введение препарата один раз в неделю. Сейчас подход немного меняется, одноразовая доза в 1000 мг применяется значительно реже, чем раньше, и основная дозировка составляет 500 мг. Действительно, сравнивая схемы «один раз в неделю в течение 5 недель» и «каждый день в течение 5 дней», мы получили сопоставимый эффект; более высокую безопасность обеспечивала терапия «один раз в неделю», т.е. наблюдалось меньше побочных эффектов. Мы в клинике и на кафедре выступаем за проведение терапии по схеме «один раз в неделю». Доза обсуждаема: если эндокринная офтальмопатия соответствует средней степени тяжести — 4 г; тяжелая степень — 7 г; недельная доза, как правило, 500 мг. Акцент на возраст, массу больного мы не делаем, акцент делается на тяжесть.
Профессор С.В. Саакян: Еще раз хочу повторить мысль О.Г. Пантелеевой. Перед лечением — полная диагностика, больной полностью обследуется по органам для выявления противопоказаний, и в процессе ГКТ — обязательный контроль состояния больного.
