Перспективы фрактальной фототерапии в «модифицирующем» лечении заболеваний сетчатки

М.В. Зуева, В.В. Нероев, Н.В. Нероева, И.В. Цапенко
ФГБУ «HМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава РФ, г. Москва

При нейродегенеративных заболеваниях сетчатки и мозга для защиты и восстановления структуры и функции нервной ткани широко используют не только лекарственные, но также немедикаментозные способы нейропротекции и нейрореабилитации (нейровосстановление). Разрабатываются новые методы терапии, основанные на внутренне присущем мозгу свойству пластичности — его способности меняться при изменении входов от внутренней или внешней среды [1-4]. Они направлены на стимулирование репаративных способностей головного мозга и сетчатки с целью восстановления поврежденных нейронных сетей или построения новых путей для компенсации функционального и когнитивного дефицита.

Понятия «нейропротекция» и «нейрореабилитация» не идентичны и подразумевают различные аспекты так называемого модифицирующего болезнь лечения. Модифицирующим называют лечение, которое замедляет клиническую эволюцию до поздних стадий нейродегенеративного заболевания, достигая этого результата либо путем подавления первичных событий (нейропротекция), либо путем усиления компенсаторных и регенеративных механизмов в мозге (нейровосстановление) [5]. Нейропротекция и нейровосстановление используют общие молекулярные медиаторы, такие как нейротрофические факторы, нейротрансмиттеры, каскады внутриклеточной сигнализации. Разница состоит в том, что на ранних (доклинических) стадиях нейродегенеративных заболеваний в ЦНС развиваются позитивные изменения, характеризующие адаптивную пластичность, которые направлены на защиту и сохранение структуры и функции нервной ткани. Активирующая адаптивную пластичность нейропротекторная терапия, примененная на доклинической стадии, имеет большой потенциал эффективно противостоять первичным событиям в нейродегенерации, останавливая или существенно замедляя прогрессирование заболевания. На более продвинутых стадиях с гибелью нейронов и нарушением структурной и функциональной связности мозга наблюдаемые пластические изменения носят характер неадаптивной пластичности, механизмы которой изучены на моделях прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний [5]. Неадаптивная пластичность не может восстановить нарушенные связи и функции мозга, и в таких случаях задачей внешнего терапевтического воздействия будет усиление компенсаторных и регенеративных механизмов.

Потенциал нейропластичности значительно снижается при старении и заболеваниях [6, 7], и этот факт определяет объективные ограничения методов, основанных на пластичности мозга. Поэтому для усиления положительного результата любых нейропротекторных стратегий необходимо сначала повысить потенциал нейропластичности, активировать пластические способности нервной ткани. С другой стороны, в стимулирующей терапии (при электро- , магнито- , свето- и аудиовизуальной стимуляции), как правило, применяют режимы периодических воздействий с постоянной частотой ритма. Однако воздействие с периодическим ритмом не способно восстановить высоко вариабельный фрактальный паттерн физиологических ритмов, характеризующий здоровые процессы, включая динамику нейронной активности (см. обзор [8]). В многочисленных исследованиях показано, что типичным признаком здоровых физиологических процессов является их фрактальная динамика со спектром мощности, соответствующим степенной функции 1/f [9]. Сложность флуктуаций активности мозга и других физиологических ритмов теряется при нейродегенеративных заболеваниях [10-13] и заменяется либо на упорядоченные флуктуации (периодические колебания), либо на полностью случайное (стохастическое) поведение системы [9, 14-16]. Поэтому для стимуляций с постоянной частотой воздействия, которая характеризует патологию, а не норму, нельзя исключать риск негативных последствий, так как периодический ритм может еще больше удалить систему от фрактальной динамики здоровой активности нейронов.

Таким образом, принимая во внимание существование объективных препятствий к повышению эффективности модифицирующего болезнь лечения, при любых стратегиях восстановления структуры и активности сетчатки и головного мозга необходима, с одной стороны, активация адаптивной нейропластичности и, с другой стороны, применение физиологически адекватной временной структуры ритмических стимулов. Нами предложен новый подход к стимуляции, основанный на использовании сложноструктурированных сигналов, имеющих фрактальную динамику. Мы предположили, что применение фрактальных режимов в сенсорной стимуляции позволит улучшить эффект самой стимулирующей терапии и также повысить эффективность других терапевтических стратегий, направленных на восстановление структуры и функции нейронных сетей путем активации потенциала нейропластичности. Разработан фотостимулятор, создающий нелинейные флуктуации яркости на основе фрактальных функций Вейерштрасса [17, 18]. Компьютерная программа для нелинейной оптической стимуляции позволяет задавать нужные параметры сложноструктурированных сигналов. С помощью этого прибора в ограниченном клиническом исследовании недавно было оценено влияние низкоинтенсивной фрактальной фототерапии на яркостную чувствительность у пациентов с подозрением на глаукому и с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) I-III стадий [19]. Двухнедельная низкоинтенсивная фрактальная фототерапия значительно улучшала периметрический индекс MD (mean deviation), отражающий средний дефект в поле зрения, демонстрируя перспективность этого метода как немедикаментозного подхода к нейропротекторной терапии ПОУГ.

Важно заметить, что структурная пластичность сетчатки проявляется не только при развитии глаукомы, но и при других ретинальных патологиях. События, характеризующие ремоделирование сетчатки, такие как прорастание нейрональных отростков и модификация синаптических соединений, являются важными элементами в восстановлении нервной ткани взрослого человека при любой этиологии ее повреждения. Они, в частности, описаны как процессы, происходящие при развитии сухой формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Благодаря своей хорошо организованной ламинарной структуре сетчатка позволяет идентифицировать и анализировать аномальные проекции или соединения нейрональных элементов. Sullivan et al. [20] сравнивали архитектуру сетчатки в различных зонах (центральной, средней периферической и дальней периферической) у здоровых лиц и пациентов с сухой ВМД. В отличие от сетчатки нормального человека того же возраста, при ВМД большое количество синапсов фоторецепторов по всем ретинальным зонам втягивается из наружного плексиформного в наружный ядерный слой. Это стимулирует рост дендритов постсинаптических биполярных клеток (БК) также по всей сетчатке и последующее преобразование схемы (ремоделирование) синаптических контактов между фоторецепторами и биполярными клетками. Следовательно, анатомические изменения сетчатки, характеризующие ее структурную пластичность, развиваются при всех эксцентриситетах, а не только в макулярной области. Сохранные нейроны взрослой сетчатки способны образовывать новые синапсы, что может быть критично важным для обоснования новых методов восстановления поврежденной сетчатки, тем более что сегодня не существует одобренной терапии для лечения сухой формы ВМД и географической атрофии. Никакие методы не могут восстановить поврежденный пигментный эпителий сетчатки (РПЭ) или фоторецепторы, и все существующие и разрабатываемые подходы к лечению ВМД могут только предотвратить и замедлить прогрессирование атрофии. Окислительный стресс, отложения липофусцина, хроническое воспаление и недостаточность хориоидального кровотока играют важную роль в патогенезе сухой ВМД и представляют собой возможные цели для новых методов лечения, и в настоящее время клинические испытания проходит большое количество лекарственных препаратов [21]. Однако лишь немногие из них получат разрешение к клиническому применению и, кроме того, необходимо долгосрочное наблюдение для проверки реальной безопасности и эффективности исследуемых препаратов.

Можно предположить, что фрактальная оптическая стимуляция, направленная на активацию адаптивной пластичности и восстановление нарушенных нейронных сетей, имеет потенциал быть перспективным методом модифицирующего лечения ВМД, клиническая значимость которого на ранних и развитых стадиях заболевания, так же как и механизмы воздействия, должна быть изучена в будущих исследованиях. Более того, проявления пластичности сетчатки сегодня продемонстрированы и при других заболеваниях, включая пигментный ретинит (ПР). Палочковые БК после деафферентации создают новые синапсы с фоторецепторами, однако при ПР после дегенерации фоторецепторов ретинальные нейроны, включая БК, проявляют «неадаптивный» пластический ответ, приводящий к изменению схемы синаптических соединений в сетчатке с формированием аберрантных контактов [22]. Негативное ремоделирование усложняет создание БК функциональных синапсов с фоторецепторами и может быть одним из ограничений высокой эффективности стратегий протезирования сетчатки. С другой стороны, в экспериментальных исследованиях показано, что при разрушении фоторецепторов в сетчатке кролика фотокоагуляцией палочки и колбочки в течение нескольких недель перемещаются в зону абляции, уменьшая слепое пятно при скотопической и фотопической яркости [23]. В процессе восстановления сетчатки после ее повреждения ответы на деафферентацию палочковых и колбочковых БК резко различаются. Если палочковые БК расширяют свое дендритное ветвление, образуя новые синапсы со здоровыми фоторецепторами вне очага поражения, тем самым способствуя восстановлению зрительной функции, то колбочковые БК не проявляют такой реструктуризации дендритов. То есть типы БК, представляющие различные зрительные пути, по-разному отвечают на потерю фоторецепторов последующей перестройкой своего дендритного ветвления. Эти свидетельства пластических изменений сетчатки говорят в пользу применения методов немедикаментозной нейропротекции для усиления проявлений адаптивной пластичности и улучшения контактов выживших нейронов в наружной сетчатке больных ПР, что должно улучшить результаты и существующих, и новых разрабатываемых методов терапии.

Таким образом, мы полагаем, что фрактальная фототерапия может занять свою нишу в арсенале методов лечения заболеваний сетчатки как подход, модифицирующий течение патологического процесса и ослабляющий его клинические проявления путем активации адаптивной нейропластичности и ремоделирования поврежденных нейронных сетей.

Литература

1. Serruya M.D., Kahana M.J. Techniques and devices to restore cognition. Behav. Brain Res. 2008; 192 (2): 149–165.
2. Baroncelli L., Braschi C., Spolidoro M. et al. Nurturing brain plasticity: impact of environmental enrichment. Cell Death Different. 2010; 17: 1092–1103.
3. Rosa A.M., Silva M.F., Ferreira S. et al. Plasticity in the human visual cortex: an ophthalmology-based perspective. Biomed Res Int. 2013; Article ID 568354.
4. Alwis D.S., Rajan R. Environmental enrichment and the sensory brain: the role of enrichment in remediating brain injury. Front Syst Neurosci. 2014; 8: 156.
5. Francardo V., Schmitz Y., Sulzer D., Cenci M.A. Neuroprotection and neurorestoration as expe-rimental therapeutics for Parkinson’s disease. Exp Neurol. 2017; 298: 137–147.
6. Pascual-Leone A., Freitas C., Oberman L. et al. Characterizing brain cortical plasticity and network dynamics across the age-span in health and disease with TMS-EEG and TMS-fMRI. Brain Topogr. 2011; 24 (3-4): 302–315.
7. Maya-Vetencourt J.F., Origlia N. Visual cortex plasticity: a complex interplay of genetic and environmental influences. Neural Plasticity. 2012; Article ID 631965.
8. Zueva M. Fractality of sensations and the brain health: the theory linking neuro-degenerative disorder with distortion of spatial and temporal scale-invariance and fractal complexity of the visible world. Front Aging Neurosci. 2015; 7:135.
9. Goldberger A.L., Amaral L.A.N., Haus-dorff J.M. et al. Fractal dynamics in physiology: Alterations with disease and aging. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99 (Suppl. 1): 2466—2472.
10. Sejdić E., Lipsitz L.A. Necessity of noise in physiology and medicine. Comput Methods Programs Biomed. 2013; 111: 459-470.
11. Jeong J. EEG dynamics in patients with Alzheimer’s disease. Clin Neurophysiol. 2004; 115 (7): 1490—1505.
12. Dauwels J., Srinivasan K., Reddy M.R. et al. Slowing and loss of complexity in Alzheimer’s EEG: two sides of the same coin? Int J Alzheim Dis. 2011; Article ID 539621.
13. Al-Nuaimi A.H., Jammeh E., Sun L., Ifeachor E. Complexity measures for quantifying changes in electroencephalogram in Alzheimer’s diseas. Complexity. 2018; Article ID 8915079.
14. Lipsitz L.A., Goldberger A.L. Loss of ‘complexity’ and aging. Potential applications of fractals and chaos theory to senescence. JAMA. 1992; 267: 1806—1809.
15. Hausdorff J.M., Purdon P.L., Peng C.K.et al. Fractal dynamics of human gait: stability of long-range correlations in stride interval fluctuation. J Appl Physiol. 1996; 80:1448—1457.
16. Manor B., Lipsitz L.A. Physiologic complexity and aging: implications for physical function and rehabilitation. Prog Neuro-psychopharmacol Biol Psychiatry. 2013; 45: 287-293.
17. Зуева М.В., Каранкевич А.И., Зуев Т.А. Способ тренировки головного мозга. Патент РФ 2671199/2018.
18. Зуева М.В., Каранкевич А.И. Стимулятор сложноструктурированными оптическими сигналами и способ его использования. Патент РФ 2680185/2019.
19. Zueva M.V., Kovalevskaya M.A., Don-kareva O.V. et al. Fractal optical stimulation improves visual fields in glaucoma patients. Doc Ophthalmologica. 2018; 136 (Suppl.1):35.
20. Sullivan R.K., Woldemussie E., Pow D.V. Dendritic and synaptic plasticity of neurons in the human age-related macular degeneration retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007; 48: 2782—2791.
21. Bandello F., Sacconi R., Querques L. et al. Recent advances in the management of dry age-related macular degeneration: A review. F1000 Res. 2017; 6: 245.

22. Jones B., Kondo M., Terasaki H. et al. Retinal remodeling. Jpn J Ophthalmol. 2012; 56: 289–306.
23. Beier C., Hovhannisyan A., Weiser S. et al. Deafferented adult rod bipolar cells create new synapses with photoreceptors to restore vision. J Neurosci. 2017; 37 (17): 4635—4644.

Сборник научных трудов «XII Российский общенациональный офтальмологический форум – 2019»