Общепринятым является факт, что физические барьеры (тканевые, клеточные, кровеносные) являются необходимой особенностью микроокружения ткани глаза, а отсутствие прямого лимфодренажа играет важную роль в миграции иммунных клеток из органа зрения. Однако исследования последних лет свидетельствуют о наличии лимфатических структур как в органе зрения, так и в головном мозге, что позволяет обозначить поле для дальнейшей дискуссии относительно иммунной привилегии глаза.
Требует изучения вопрос о наличии иммунной привилегии не только в переднем сегменте глаза. Данные исследований свидетельствуют о том, что антиген, помещенный в переднюю камеру, стекловидное тело или субретинальное пространство, приводит к индукции ACAID-подобного ответа. Необходимо дальнейшее изучение содержания и баланса биологически активных молекул в ВГЖ и тканевом микроокружении в норме и при патологии с целью разработки новых патогенетически обоснованных стратегии лечения офтальмопатологии.
Сахарный диабет – системное заболевание, в механизмах которого важную роль играет развитие метаболических, нейроэндокринных, биохимических, иммунных (аутоиммунных) и др. нарушений.
Возникновение и реализация указанных нарушений укладывается в рамки таких типовых патологических процессов, как нарушение микроциркуляции (артериальная и венозная гиперемия, стаз, ишемия), гипоксия, тромбоз и эмболия, воспаление, иммунопатологические процессы.
Несмотря на достигнутые успехи в лечении патологических процессов с использованием анти-VEGF препаратов, в последние годы появились научные публикации, в которых рассматриваются многие биологически активные вещества как участники развития неоангиогенеза, что позволяет считать активацию синтеза VEGF одним из ключевых, но не первичных звеньев в механизмах сосудистой пролиферации.
Остановившись на роли врожденного иммунитета при сахарном диабете 2 типа и диабетической ретинопатии (ДР), автор отметил, что у пациентов с этими заболеваниями активируются маркеры врожденного иммунитета и провоспалительные цитокины, включая IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α и простагландин Е2. В дальнейшем цитокины попадают в системное кровообращение и способствуют развитию патологического процесса, повышая резистентность к инсулину и уровень глюкозы в крови.
При ДР многие медиаторы воспаления в стекловидном теле активируются и вызывают морфоструктурные изменения в тканях глаза. эти изменения могут привести к генерации ретинальных тканей и участвовать в патогенезе заболевания.
По данным собственных исследований, фактор роста сосудов является биологически активной молекулой, которая способна связываться с мембранными рецепторами к VEGF первого и второго типа, активировать из, что приводит к запуску сигнального каскада и стимуляции роста и пролиферации эндотелиальных клеток.
В дальнейшем, после образования сосудов, VEGF выступает как фактор их выживаемости за счет способности подавлять апоптоз эндотеиоцитов и др. При изучении содержания VEGF было показано, что его концентрация в СТ пациентов с ПДР более чем в 17 раз превышала его значения в СТ пациентов группы сравнения.
Фактор роста пигментного эпителия – цитокин, обладающий выраженными антиангиогенными свойствами, которые реализуются за счет его способности ингибировать миграцию и тормозить пролиферацию эндотелиальных клеток. Он обладает нейротрофическими и нейропротекторными свойствами. Установлено, что концентрация PEDF в СТ пациентов с ПДР была более чем в 1,4 раза выше значений в группе сравнения.
Трансформирующий фактор роста β2-цитокин, обладающий выраженной противовоспалительной активностью и способностью влиять на процессы пролиферации, участвует во многих процессах регуляции иммунного ответа, клеточного роста и апоптозе. Обсуждается его способность влиять на синтез VEGF и наличие у него проангиогенной активности. Было установлено, что концентрация TGF-β2 в СТ пациентов с ПДР была более чем в 1,69 раза выше значения изучаемого показателя в СТ пациентов группы сравнения.
Моноцитарный хемотаксический белок-1 (МСР-1) является биологически активной молекулой, способной рекрутировать макрофаги в места развития воспалительного процесса, после чего эти клетки становятся способными генерировать различные проангиогенные стимулы, участвуя в механизмах развития ангиогенеза. Исследования показали, что концентрация МСР-1 в СТ пациентов с ПДР более чем в 2 раза превышала этот показатель в группе сравнения.
IL-6 – провоспалительный полипотентный цитокин, участвующий в процессах хронизации воспаления, аутоиммунного реагирования и антителообразования, способен регулировать синтез ряда провоспалительных цитокинов. Его концентрация в СТ пациентов с ПДР почти в 2 раза превышала таковую в группе сравнения. Полученные данные свидетельствуют о развитии хронического воспаления и аутоиммунного реагирования в патогенезе ПДР.
Концентрация IL-8 была в 1,9 раза выше показателя в группе сравнения; концентрация IL-17А у пациентов с ПДР была в 4,5 выше по сравнению с группой сравнения; концентрация IL-4 – в 4 раза выше. По данным, полученным авторами, концентрация в СТ пациентов с ПДР секреторного IgA была в 1,49 раза выше по сравнению с группой сравнения, что может быть расценено как активация гуморального звена, направленного на синтез антител, необходимых для утилизации антигенов, попадающих в циркуляцию при развитии местного воспалительного процесса и клеточной деструкции, возникающей при развитии ПДР.
С докладом на тему «Циркулирующая опухолевая ДНК как биомаркер увеальной меланомы» выступил А.М. Богатырев (Москва). Раннее выявление метастатического поражения органов у больных УМ является важнейшим фактором для своевременного проведения хирургического и лекарственного лечения метастазов УМ.
Лекарственная терапия метастатической УМ (мУМ): таргетная терапия, иммунотерапия, цитостатические препараты. Лекарственная терапия не может служить опцией полного излечения пациентов, является лишь средством продления выживания.
Недавно завершен третий этап исследования препарата «KIMMTRAK» с действующим веществом тебентафусп; препарат эффективен только у HLA-A*02:01 позитивных взрослых, лает прирост общей выживаемости ~ 6 месяцев. Однако стоимость его высока, и в России он не появится.
У 89% пациентов, принимающих KIMMTRAK, развивается цитокиновый шторм, т.е. состояние, при котором иммунная система отвечает на инфекционный агент или иммунный препарат агрессивнее, чем должна.
Классическим PD-1 блокатором является Pembrolizumab. Выявлено, что препарат не оказывает значимого влияния на выживаемость пациентов с мУМ. Средний уровень выживаемости составляет 13 месяцев.
Монотерапия и двойная иммунная терапия с применением препарата Ipilimumab не дают значимого прироста общей выживаемости.
При применении таких препаратов, как cisplatin/dacarbazine/vinblastine, применяемых при опухолях головы-шеи, 20% пациентов отвечают на лечение; общая выживаемость сохраняется на уровне 13 месяцев; выживаемость без прогрессирования составляет 5 месяцев; 20% пациентов имеют токсическое воздействие 3-4 степени (требуется коррекция витальных функций).
Прочие опции: печеночная внутриартериальная химиотерапия, изолированная перфузия печени, чрезкожная печеночная перфузия. Применяются классические цитостатические препараты. Однако с учетом возраста пациентов, их общего состояния, состояния печени опции не находят применения у пожилых пациентов; опции применяются у крайне ограниченного пула пациентов – в основном молодого возраста, сохранные по общему статусу.
Хирургическое лечение включает резекцию/эмболизацию единичных метастазов. Это единственная лечебная опция, которая потенциально может привести к излечению. Для проведения лечения необходимо выявить метастазы на начальном этапе заболевания, пока метастазы носят единичный характер.
Наиболее эффективным методом лучевой диагностики при мУМ является МРТ с контрастированием. Однако высокая стоимость исследования делает невозможным его ежемесячное проведение. По мнению авторов, чтобы иметь возможность выявить одиночный метастаз, необходимо выделять пациентов высокого риска для более частого проведения МРТ печени.
Факторами неблагоприятного прогноза при УМ являются возраст пациента, размер опухоли, гистология (эпителиоидно-клеточный тип), экстрасклеральный рост.
Идеальный биомаркер для формирования группы высокого риска и проведения более частого исследования должен отвечать следующим требованиям: чувствительность и специфичность, неинвазивность, стабильность, доступность.
По результатам исследований, проведенных академиком РАН А.Ф. Бровкиной с соавторами, дисрегуляция микроРНК-27b является бимаркером начальной меланомы хориоидеи в стадии NoMo, может использоваться для дифференциальной диагностики; повышение уровня микроРНК-223 и микроРНК-27b является предиктором развивающихся гематогенных метастазов; значимое повышение микроРНК ассоциируется с эпителиоидным типом меланомы.
Циркулирующие опухолевые клетки имеют такой же мутационный профиль, как и первичная опухоль; может быть использована для генетического анализа без тонкоигольной аспирационной биопсии (ТИАБ) первичной опухоли.
Определение циркулирующей опухолевой ДНК может предшествовать клиническому проявлению метастазов на 4-10 месяцев; может быть использована для мониторинга лечения мУМ.
Авторами было обследовано 65 пациентов (65 глаз), которым было проведено ликвидационное лечение по поводу УМ в стадии Т3-Т4; образцы плазмы крови взяты в день операции и через 5 суток после проведения ликвидационного лечения. Был проведен RT-PCR анализ плазмы крови для выявления драйверной мутации; проведено подтверждение драйверной мутации в гистологическом материале; проводилось динамическое наблюдение и анкетирование пациентов.
Была выявлена статистически значимая зависимость выживаемости пациентов от выявления свободно циркулирующей ДНК на пятые сутки после ликвидационного лечения; было выявлено отсутствие связи между наличием свободно циркулирующей ДНК и типом опухоли.
Таким образом, свободно циркулирующая ДНК может быть использована в качестве предиктора раннего прогрессирования (метастазирования) УМ; свободно циркулирующая ДНК в будущем может быть использована для мониторинга лечения пациентов с мУМ; в исследованиях показана эффективность использования свободно циркулирующей ДНК для диагностики УМ и других опухолей хориоидеи.
К.м.н. В.В. Кадышев (Москва) выступил с докладом на тему «Генетические аспекты в офтальмологии: наука, клиника, лечение». В течение последних 30 лет проводятся исследования, касающиеся наследственной офтальмопатологии. В России проведено крупное исследование в 14 регионах европейской части России (12 этносов, 17 популяций), обследовано 3 200 000 человек, выявлена значительная когорта заболеваний, в т.ч. заболеваний органа зрения, составляющих ~ 16% от всех наследственных заболеваний человека.
К.м.н. В.В. Кадышев (Москва)
Генетическая глазная патология может быть как изолированной, так и синдромальной. Врачи-офтальмологи ‒ первые специалисты, к которым могут обратиться пациенты, и диагностика должна быть спланирована корректно, т.к. доля изолированной офтальмопатологии существенно ниже синдромальной (38,2% против 67,8%).
Большой группе пациентов (3465 больных из 2307 семей) проведено молекулярно-генетическое исследование. Были изучены этнические особенности и региональное распределение наследственной офтальмопатологии. Отмечались особенности как при изолированных, так и при синдромальных патологических состояниях, в частности значительная разница между популяцией русских, с одной стороны и представителями северокавказских народов (карачаевцы, нагайцы, осетины и др.) – с другой.
Полученные данные привели к пересмотру профилактических и диагностических программ на уровне региональных правительств.
Авторами был оценен по распространенности и отягощенности спектр патологии переднего и заднего отрезка глаза. Ожидаемо лидируют пигментный ретинит и болезнь Штаргардта. Все представленные нозологии подтверждены молекулярно-генетическим путем. Несмотря на то, что амавроз Лебера традиционно считался крайне редким заболеванием, он вошел в пятерку наиболее часто встречающихся. Относительно переднего отрезка ожидаемо лидирует врожденная катаракта.
Исследование также включало изучение генетической гетерогенности и клинического полиморфизма. Генетическая гетерогенность означает, что за одну нозологическую форму отвечают мутации разных генов; клинический полиморфизм ‒ ситуация, при которой один и тот же ген может вызывать разные клинические формы.
Отдельно докладчик остановился на клинико-генетических характеристиках изолированной наследственной патологии заднего сегмента глаз, изучении генетической гетерогенности и клинического полиморфизма наследственной дистрофии сетчатки, а также пигментного ретинита.
Автор привел данные по генетической гетерогенности при аутосомно-рецессивной изолированной наследственной патологии заднего отрезка глаза, генетической гетерогенности при аутосомно-доминантной изолированной наследственной патологии заднего отрезка глаза, генетической гетерогенности при Х-сцепленной рецессивной изолированной наследственной патологии заднего отрезка глаза.
Были получены 10 мажорных генов для аутосомно-рецессивных форм изолированной наследственной офтальмопатологии сетчатки, 9 генов для аутосомно-доминантных, 3 гена для Х-сцепленных рецессивных форм.
Полученные данные дают возможность формирования диагностического междисциплинарного алгоритма при наследственных заболеваниях сетчатки.
К.м.н. В.В. Кадышев отметил, что патология переднего отрезка глаза, в частности, в форме неспецифической катаракты, более характерна для миотонической дистрофии I типа и представляет собой неврологическое заболевание, при этом возраст начала заболевания приходится на период 17-20 лет.
По синдромному поражению с включением заднего сегмента (сетчатки) на первом месте – болезнь Ашера 2А типа; сочетанное поражение заднего и переднего сегмента глаза с включением соматической патологии происходит при глазо-кожном альбинизме 1А типа.
Докладчик обратил внимание на то, что включение офтальмологов, генетиков, неврологов, ортопедов, дерматологов является необходимым в офтальмогенетике, и диагностика должна проводиться только на основе междисциплинарного подхода. При этом расшифровка, интерпретация генетических результатов является прерогативой врача-генетика, т.к. в этой сфере существует множество «подводных камней», которые врач-офтальмолог знать не должен.
Завершил работу секции доклад «Современный подход к мониторингу и лечению больных с наследственной дегенерацией сетчатки», с которым выступила Н.А. Ишкулова (Самара). Наследственные дистрофии сетчатки (НДС) представляют собой обширную группу фенотипически и генетически гетерогенных заболеваний сетчатки, имеющих прогрессирующее течение и приводящих к нарушению зрительных функций, вплоть до слепоты. Причина заключается в мутации более чем 300 генов.
Встречаются с частотой от 1:3000 до 1:40 000. Наиболее часто встречающееся заболевание – пигментный ретинит.
Патология сетчатки (дегенерация сетчатки и заднего полюса) у взрослого населения Самарской области: распространенность – 360, заболеваемость – 31; дети: распространенность – 3,1, заболеваемость – 0.8, подростки: распространенность – 6,6, подростки – 1,1.
Маршрутизация пациентов. 1 этап: амбулаторно-поликлиническое звено – врач-офтальмолог; 2 этап: СОКОБ им. Т.И. Ерошевского, разделение потока на детей и взрослых; 3 этап: тщательный сбор жалоб и анамнеза, проверка ОЗ, инструментальные методы исследования (офтальмоскопия, периметрия, ОКТ, ОКТ-ангио, ЭФИ, аутофлюоресценция; 4 этап: включение в регистр пациентов с наследственными дистрофиями сетчатки. Программа открыта в 2021 году в Медико-генетическом научном центре им. Н.П. Бочкова.
В программу внесено 30 пациентов. Взрослых – 16 человек, детей – 14; 21 человек мужского пола, 9 – женского.
Биоматериал направляется на исследование на предмет поиска мутации в гене (NGS диагностика).
Распределение пациентов с НДС по стадии проведения NGS: 9 человек, прошедшие диагностику, 16 человек ожидают результаты диагностики, 2 человека находятся в процессе подачи на диагностику, 3 человека получили отказ в диагностике.
За такими генами, как колбочко-палочковая дистрофия, пигментный ретинит, амавроз Лебера, стоят 115-125 генов. Выявление конкретного типа даст возможность впоследствии проводить генозаместительную терапию.
Н.А. Ишкулова представила клинические случаи пациентов, которые свидетельствуют о правильной организации маршрутизации пациентов в регионе. Это обеспечивает постановку корректного диагноза и дальнейшую верификацию молекулярно-генетического диагноза.
Подводя итог, докладчик подчеркнула, что диагноз НДС должен быть обязательно подтвержден молекулярно-генетическим исследованием. Ранняя диагностика НДС с проведением необходимых обследований для подтверждения клинического диагноза НДС и возможности включения в программу генетического тестирования имеет важное значение в перспективе дальнейшего лечения.
Материал подготовил Сергей Тумар
Фото предоставлены оргкомитетом
