Секция «Молекулярно-биологические и генетические аспекты офтальмопатологии»
С докладом на тему «Парадоксальное отсутствие метастазирования при длительном течении нелеченой увеальной меланомы» выступила профессор Е.Е. Гришина (Москва). Увеальная меланома (УМ) относится к наиболее злокачественным опухолям из-за склонности к гематогенному метастазированию. По данным литературы, при первичной диагностике УМ у 2-4% больных имеются метастазы УМ, при этом в 95% случаев метастазы развиваются в печени; у 30% пациентов метастазы развиваются в течение 5 лет после лечения первичной опухоли; адъювантной (профилактической) системной терапии для предотвращения развития метастазов УМ не существует; пятилетняя выживаемость больных УМ за последние 30 лет не изменилась.
Профессор Е.Е. Гришина (Москва)
Единственным средством помочь пациентам с метастатической УМ является выявление маленьких одиночных метастазов в печени и их локальное разрушение, что может продлить жизнь пациентов.
В соответствии с рекомендациями по ведению больных с УМ необходимо проводить МРТ печени с контрастированием 2 раза в год. Нередко имеют место случаи, когда через 6 месяцев после последнего благополучного исследования выявляются множественные метастазы в печени и помочь пациенту уже нельзя.
Как отметила профессор Е.Е. Гришина, выходом может служить формирование групп пациентов, которым необходимо проводить исследование чаще, чем один раз в полгода, и групп пациентов, которым исследование может проводиться реже одного раза в полгода. С этой точки зрения представляют интерес пациенты, у которых при нелеченой УМ не происходило развитие метастазов.
Автор представила статью, в которой авторами выступили Gustav Stalhammar и Viktor Gill, в которой ретроспективно, с 1977 по 2018 годы, проанализированы случаи 17 пациентов с нелеченой УМ, которые прожили более 20 лет и умерли от метастазов УМ.
Среди неблагоприятных факторов прогноза меланомы хориоидеи докладчик назвала клинические данные (возраст больного старше 60 лет, большие размеры опухоли, экстрасклеральное распространение, цилиохориоидальная локализация); морфологические данные (эпителиоидно-клеточное строение опухоли, наличие выраженной сосудистой сети, лимфоидная инфильтрация опухоли); генетический профиль (моносомия хромосомы 3, класс II gene expression с высоким риском метастазирования ВАР-1 мутация).
Среди генетических факторов неблагоприятного прогноза – моносомия хромосомы 3, зодисомия хромосомы 3, делеция короткого плеча хромосомы 1, аберрации хромосомы 8. «Средним» генетическим фактором являются мутации в splising factor в 3В субъединицы 1; наиболее благоприятным – мутации в eucaryotic translation initiation factor 1A; самым неблагоприятным – мутации в BRCA1-associated protein 1.
Существует корреляция между молекулярно-генетическими изменениями, клиническими и патоморфологическими признаками УМ: мутации GNA11 и цилиохориоидальная локализация УМ, моносомия хромосомы 3 и эпителиоидное строение УМ.
Причинами игнорирования офтальмологами молекулярно-генетических исследований УМ являются плохое знание офтальмологами генетики; недооценка возможностей молекулярно-генетических тестов для диагностики лечения и прогноза злокачественных опухолей; высокая стоимость исследований.
Лекарственная терапия злокачественных опухолей: химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия ингибиторами контрольных точек, при этом при УМ иммунотерапия ингибиторами контрольных точек не работает.
Профессор Е.Е. Гришина привела клинический пример больной 90 лет, предъявлявшей жалобы на боли в левой орбите, кровотечение из эпибульбарной опухоли. Симптомы появились 2 месяца назад и быстро нарастали. Со слов больной около 6 месяцев отмечает левосторонний экзофтальм, 8 лет левый глаз слепой. Пациентке предлагали энуклеацию левого глаза в связи с большой внутриглазной опухолью, но она отказалась. По данным КТ вся полость левого глаза и левой орбиты заполнена негомогенной тканью; обширный эпибульбарный узел с кровоточащей поверхностью; инфильтрация век и параорбитальных тканей. Цитологическое исследование мазка-отпечатка – беспигментная меланома.
По витальным показаниям произведена экзентерация левой орбиты с иссечением параорбитальных тканей. Во всех образцах тканей выявлены клетки беспигментной эпителиоклеточной меланомы. В течение первого года у пациентки появился рецидив в орбите. Ki 67=90%. КТ брюшной полости без особенностей.
С учетом агрессивного течения опухоли с высокой пролиферативной активностью возник вопрос о характере внутриглазной меланомы: первичная УМ или метастаз в хориоидею кожной меланомы; есть ли мутации GNAQ или GNA11; есть ли BRAF мутации, что подтвердит кожную меланому и позволит назначить ингибиторы BRAF мутации.
Не была выявлена мутация, характерная для кожной меланомы; выявлены драйверные мутации УМ; выявлена УМ, splising factor, который можно отнести к «среднему» прогнозу, а также сочетание редких мутаций, которое, по мнению исследователей, могла объяснять локальную агрессивность опухоли и отсутствие метастазов, в том числе в печени по данным КТ.
Докладчик обратила внимание на то, что даже при возникновении рецидива метастазы выявлены не были.
Пациент 63 лет предъявлял жалобы на опущение верхнего века левого глаза, слепоту левого глаза и кровянистые выделения. В глазной щели между веками ущемлен обширный эпибульбарный узел пигментированной опухоли, его поверхность кровоточила; глаз резко смещен книзу, его подвижность ограничена во всех направлениях. На КТ левый глаз увеличен в объеме; его заполняет ткань 38×28х26 мм, которая выходит кпереди за пределы глаза на 14 мм и распространяется в полость орбиты по зрительному нерву.
История заболевания представляет собой каскад диагностических ошибок. 20 лет назад получил закрытую черепно-мозговую травму со снижением зрения левого глаза. В ЛПУ по месту жительства ситуацию расценили как посттравматическая ретинопатия. Через 5 лет левый глаз ослеп, развилась офтальмогипертензия, проведена антиглаукомная операция, ВГД не снизилось. Еще через 4 года оперирован по поводу набухающей катаракты, з/у глаукомы IV С стадии. Через 10 лет появился птоз верхнего века, стал заметным пигментированный узел на поверхности глаза. экстренно поступил в МОНИКИ, по витальным показателям произведена экзентерация орбиты. Выявлена смешаноклеточная меланома сосудистой оболочки глаза.
Пациент прожил 20 лет с нелеченой меланомой, что вызвало интерес офтальмологов института. Было выполнено полное генетическое обследование, и выявлен наиболее благоприятный генетический прогностический фактор. Через 2 года после проведенной операции пациент жив.
Таким образом, отметила в заключение профессор Е.Е. Гришина, молекулярно-генетические исследования становятся важным компонентом диагностики и планирования лечения офтальмоонкологической патологии.
«Иммунная система глаза и роль воспалительного процесса в патогенезе диабетической ретинопатии» ‒ тема доклада от группы авторов профессора А.Н. Трунова (Новосибирск). Докладчик кратко остановился на анализе мировой литературы и на результатах собственных исследований.
Иммунное воспаление возникает в механизмах развития многих патологических процессов как необходимый компонент пато- и саногенеза. Иммунная система сталкивается со множеством антигенов и «должна» принять решение относительно силы своего ответа, учитывая природу антигена, структуру и функции органа, в котором развивается патологический процесс.
Однако при развитии иммунного реагирования в ряде органов сила ответа должна быть «смягчена», чтобы уменьшить риск непоправимого повреждения высокоспециализированных тканей или тканей с ограниченной способностью к регенерации. В этих случаях иммунная система должна корректировать свою реакцию, прибегая к компромиссу, при котором иммуноопосредованное воспаление сдерживается, чтобы нанести минимальный вред клеткам-хозяевам. Эти иммунологические корректировки являются основой для локального иммунного ответа, особенно в иммунопривилегированных органах, к которым относится орган зрения.
Орган зрения обладает всем необходимым для обнаружения и обработки (афферентная иммунная реакция) антигенов и адекватного инициирования (эфферентного) иммунного ответа. Помимо типичной для иммунной системы клеток, обрабатывающих антиген, в афферентной реакции также могут участвовать локально присутствующие элементы, например, глиальные клетки и пигментный эпителий сетчатки.
Для эфферентных механизмов существует сложная регулирующая система, которая включает клеточный и гуморальный ответ. Окулярная среда также богата молекулами с иммунодепрессивными свойствами, которые участвуют в регуляции деятельности иммунной системы. Существующие анатомические и биохимические механизмы, способствующие созданию иммунной микросреды глаза, делают орган зрения уникальным.
Учитывая роль биологически активных молекул в регуляции процессов местного иммунного реагирования, встает вопрос об их продуцентах. В норме продукция цитокинов, хемокинов, факторов роста в органе зрения связана с наличием резидентных иммунокомпетентных клеток в тканях глаза (макрофаги, дендритные и пр.). При патологии их продукция может быть также связана с проникающими через офтальмогематологический барьер клетками иммунной системы.
В исследованиях показано, что сосудистая оболочка содержит множество типов иммунных клеток, в том числе макрофагов, дендритных, тучных клеток и пр. Установлено, что макрофаги и другие клетки системы мононуклеарных фагоцитов присутствуют во всех тканях глаза, от роговицы на передней поверхности до сосудистой оболочки.
Известно, что некоторые структуры органа зрения, такие как сетчатка, не могут регенерировать после развития деструктивно-воспалительного процесса. Иммунная привилегия глаза обеспечивает целостность органа зрения от развития местного воспаления, чтобы минимизировать риск развития нарушений зрительных функций. С этой целью используют стратегии для поддержания иммунной привилегии глаза путем регулирования врожденного и адаптивного иммунного ответа, который включает иммунологическое игнорирование, периферическую толерантность к глазным антигенам и внутриглазное иммуносупрессивное микроокружение.
Научные исследования показали, что ВГЖ и микроокружение тканей глаза в норме содержат большое количество различных типов биологически активных молекул (цитокины, факторы роста, нейропептиды и др.), обладающих иммуноэкспрессивными свойствами и способными модулировать активность иммунокомпетентных клеток. Установлено, что макрофаги, обработанные ВГЖ, презентуют захваченный антиген особым образом, который способствуют развитию иммуносупрессии. Кроме того, добавление в смешанную среду ВГЖ ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов. Таким образом локальный иммунный ответ в органе зрения есть сочетание иммунорегуляторной и иммуносупрессивной активности, связанной с молекулами, продуцируемыми в микроокружении глаза. Это позволяет сделать предположение о том, что если в органе зрения возникает иммуновоспалительный ответ, его следует подавлять с помощью активации регуляторных механизмов иммунной системы.
