Л.К. Мошетова1, Д.А. Сычев2, К.И. Туркина1, Е.В. Ширшова3, Э.Р. Османова1
1Кафедра офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России;
2Кафедра клинической фармакологии и терапии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России;
3Филиал № 1 «Офтальмологическая клиника» ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ
С точки зрения генетики вся патология человека делится на 3 части: хромосомные, моногенные и мультифакториальные.
Хромосомные болезни — это большая группа врожденных заболеваний, обусловленных изменением структуры отдельных хромосом или их количества в кариотипе. Они характеризуются множественными и различными пороками развития. На сегодняшний день известно около 1000 хромосомных аномалий.
Хромосомные мутации делятся на численные и структурные. Численные в свою очередь делятся на анэуплоидии, когда мутация выражается в утрате или появлении дополнительной хромосомы, и полиплоидии, когда увеличивается число наборов хромосом.
Структурные мутации имеют более сложное строение и в офтальмологии представляются чаще всего делециями, то есть потерей определенного участка хромосомы.
Среди численных хромосомных мутаций чаще всего встречаются трисомии: синдром Дауна — 47, ХХ,+21 (1:600), синдром Реторе — трисомия 9р (1:700), синдром Шерешевского-Тернера — 45, Х (1:1000), синдром Патау — трисомия 13 (1:6000), синдром Эдвардса — трисомия 18 (1:7000) и др.
Структурные мутации встречаются реже, и среди них наиболее известные: синдром «Кошачьего крика» — делеция короткого плеча хромосомы 5 (1:50 тыс.), синдром Вольфа-Хиршона — делеция короткого плеча хромосомы 4 (1:100 тыс.).
Офтальмологические проявления хромосомных мутаций очень разнообразны. Это и эпикантус, экзофтальм, кератоконус, помутнения роговицы, колобома радужки, пятна Брушфильда, аниридия, миоз, смещение зрачка, эктопии хрусталика и др.
Вторая группа болезней относится к моногенным патологиям. Моногенные болезни (МБ) — заболевания, в основе этиологии которых лежит единичная генная мутация. Причиной является мутация одного гена и соответственно изменение одного белка. МБ наследуются в соответствии с законами Менделя.
Для этих болезней возможно проведение дородовой диагностики и определение генетического статуса всех родственников больного с использованием прямых методов ДНК-анализа.
Клинически различают наследственные глазные болезни, связанные с эмбриональным нарушением развития глаза — 6 болезней (нанофтальм изолированный, микрофтальм изолированный). Обусловленные заболеваниями сетчатки — 96 болезней (дистрофия Беста, врожденная колбочковая дистрофия, периферическая абио-трофия сетчатки и др.), заболеваниями хрусталика — 35 болезней (врожденная ядерная катаракта, врожденная флориформная катаракта, катаракта с микрокорнеа и др.), поражениями роговицы — 25 болезней (изолированный кератоконус, наследственный кератит, эдема Маумени и др.), первичная глаукома — 10 болезней (первичная врожденная глаукома, ювенильная глаукома и др.), заболевания сосудистой оболочки — 14 болезней (дольчатая хориоретинальная атрофия, прогрессирующая бифокальная хориоретинальная дегенерация и др.), заболевания зрительного нерва — 13 болезней (нейропатия Лебера, врожденная атрофия зрительного нерва и др.).
В нашей практике наиболее часто встречаются дистрофии Беста, причиной которой является мутация в гене, продукт которого участвует в метаболическом превращении витамина А, а также поддерживает нормальную жизнедеятельность комплекса «фоторецепторы — пигментный эпителий». При патогистологических исследованиях на сетчатке находят уменьшение или исчезновение колбочек, пролиферацию, миграцию и частичное исчезновение клеток пигментного эпителия, наглядно представлено на оптической когерентной томограмме: резкое истончение сетчатки за счет атрофии наружных слоев фоторецепторов и пигментного эпителия.
Следующая группа болезней относится к мультифакториальным заболеваниям.
Эта группа болезней отличается от моногенных тем, что для своего проявления нуждается в действии факторов внешней среды. Эти заболевания определяются многими генами, которые в нормальном состоянии неактивны, но при определенном взаимодействии между собой и с факторами среды создают предрасположение к появлению заболевания.
Мультифакториальные заболевания хотя и не наследуются как менделевские признаки, тем не менее проявляют семейное накопление, поэтому частота заболевания в отдельных семьях оказывается в несколько, а иногда в 10 раз выше, чем частота этого же заболевания в популяции.
К ним относятся наиболее распространенные офтальмологические патологии: диабетическая ретинопатия, миопия высокой степени, глаукома, рассеянный склероз, возрастная макулярная дегенерация.
Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — основная причина стойкого снижения зрения у лиц пенсионного возраста. На сегодняшний день на территории Европы ВМД занимает первое место среди причин необратимой слепоты и слабовидения [1].
Наиболее часто (90%) ВМД представлена «сухой» формой. Экссудативная форма формируется только в 10% случаев, однако именно она приводит к быстрому и необратимому снижению остроты зрения [2].
В основе снижения центрального зрения у пациентов с «влажной» формой ВМД лежит формирование макулярного отека.
Макулярный отек при «влажной» форме возрастной макулярной дегенерации сопровождается патологической хориоидальной неоваскуляризацией. Процесс образования хорионеоваскуляризации связан с локальной ишемией, нарушением трофики и тканевой перфузии сетчатки, что приводит к активизации ангиогенных факторов [3].
На сегодняшний день установлено, что главным регулятором ангиогенеза является фактор роста эндотелия сосудов — VEGFA. Именно он играет ключевую роль в формировании макулярного отека [4].
Семейство факторов роста эндотелия сосудов (Vascular endothelial growth factors) включает в себя следующие формы: VEGF-A, VEGF-B, VEGFC, VEGF-D и плацентарный фактор роста PlGF. VEGF-A — гетеродимерный гликопротеин был открыт в 1989 году двумя независимыми группами исследователей как фактор, стимулирующий рост эндотелиальных клеток. К настоящему времени известно 11 различных форм VEGF-А, различающихся количеством аминокислотных остатков: VEGF 121, 121b, 145, 148, 162, 162b, 165, 165b, 183, 189, 206. Изоформы отличаются по внеклеточной локализации и биологическим свойствам. Большинство клеток в основном экспрессируют VEGF121, 165, 189. VEGF121 — это слабокислый белок без гепарин-связывающего домена, он имеет низкое сродство к внеклеточному матриксу и поэтому легко перемещается в межклеточном пространстве. VEGF-A — проангиогенный фактор, который активирует пролиферацию эндотелиальных клеток, а также обладает провоспалительными свойствами, являясь хемоаттрактантом для моноцитов и лимфоцитов. Достоверно установлено, что VEGF-A регулирует ангиогенез, артерио-генез, вазодилатацию и проницаемость сосудов. В течение внутриутробного развития VEGF-A является необходимым для роста и развития фактором. В небольших количествах VEGFA экспрессируется во многих органах и различных типах клеток организма взрослого человека. Экспрессия VEGF-A 25 регулируется гипоксией с помощью других факторов роста. Ингибирование или снижение активности VEGF-A индуцирует апоптоз эндотелиальных клеток в связи с тем, что он также выполняет функцию фактора выживаемости для эндотелиальных клеток. По данным различных исследований, пониженные уровни VEGF-A связаны с такими состояниями, как преэклампсия, постнатальный респираторный дистресс-синдром, сосудистая недостаточность, а повышенные — с ростом опухолей, формированием асцита, синдромом поликистозных яичников, диабетической ретинопатией и развитием макулярного отека сетчатки.
Страницы: 1 2
