Ведущим методом лечения макулярного отека при «влажной» форме ВМД является интравитреальное введение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов — препаратов бевацизумаб и ранибизумаб. Ранибизумаб избирательно связывается с изоформами эндотелиального фактора роста сосудов, VEGF-A (VEGF110, VEGF121, VEGF165), и предотвращает взаимодействие VEGF-A с его рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGR1 и VEGR2), что приводит к подавлению неоваскуляризации и пролиферации сосудов. Подавляя рост новообразованных сосудов хориоидеи в сетчатку, ранибизумаб останавливает прогрессирование «влажной» формы ВМД.
Учитывая различные по эффективности результаты данного вида лечения макулярного отека при заданном заболевании, целесообразно изучить фармакогенетику ранибизумаба.
Первой работой по данной проблеме стало проведенное в США ретроспективное исследование с участием 86 пациентов, получавших лечение бевацизумабом. Больным проводили инъекции препарата каждые 6 недель до достижения состояния неактивности субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ), а также генотипирование по полиморфизмам гена фактора комплемента Н (CFH)–Y402H и гена возрастной макулопатии 2 (ARMS2)–A69S. У 53,7% пациентов с генотипом CFH YY и YН по полиморфизму CFH Y402H отмечали улучшение остроты зрения, тогда как у пациентов с генотипом CFH НН повышение остроты зрения наблюдали лишь в 10,5% случаев (р=0,004). По гену ARMS2 статистически достоверных различий выявлено не было [5].
В аналогичном ретроспективном исследовании с участием 156 пациентов, получавших ранибизумаб pro re nata (по потребности), была показана связь между наличием полиморфизмов гена CFH Y402H и количеством потребовавшихся инъекций. В течение 9 месяцев пациентам, носителям полиморфизмов YY, YН, НН гена CFH, было произведено в среднем 3,3, 3,8 и 3,9 в год инъекций соответственно. Анализ частоты рецидивов показал, что при очередных визитах у больных с генотипом CFH НН необходимость новой инъекции была более вероятна, чем у больных с генотипом CFH YY (OD 1,37).
По данным флуоресцентной ангиографии с активностью СНМ были статистически достоверно связаны полиморфизмы нескольких генов: ген рецептора фактора роста эндотелия сосудов 1 (FLT1), ген фактора роста фибробластов 2 (FGFR2) и ген фактора роста эндотелия сосудов А (VEGFA). С частотой инъекций ранибизумаба были статистически достоверно ассоциированы гены VEGFA, FLT1 и CFH [6].
В России было проведено исследование, в результате которого была выявлена статистически достоверная ассоциация полиморфизмов гена CFH с увеличением (носители полиморфизмов rs1061170, rs514943 и rs380390) или уменьшением (носители полиморфизмов rs529825, rs7524776, rs1831281, rs2274700, rs1576340, rs12144939, rs7540032) риска развития субретинальной неоваскулярной мембраны.
В Китае провели исследование, участие в котором приняли 144 пациента с неоваскулярной ВМД, получавших бевацизумаб. Оценку остроты зрения, центральной толщины сетчатки и максимальную толщину поражения измеряли при каждом визите.
В результате: для гена CFH rs800292 изменения остроты зрения были 4,4, 15,5, 8,7 у носителей генотипа CC, CT и ТТ соответственно (р=0,009). Для ARMS2 rs10490924, изменения остроты зрения были 3,6, 12,1 и 9,6 в генотипах ТТ, ТG и GG (р=0,001). Для гена сериновой пептидазы (HTRA1) rs11200638 изменения были 3,6, 12,3 и 9,6 в генотипах АА, AG и GG (р<0,001). Выводом стало следующее заключение: наличие генов CHL, ARMS2 и HTRA1 и их генотипов может повлиять на реакцию больного, получившего лечение в виде интравитреального введения бевацизумаба для неоваскулярной ВМД [7].
В Корее был проведен ряд исследований для выявления фармакогенетического эффекта ранибизумаба.
Целью одного из них стало определение генетических факторов, которые влияют на ранний фармакогенетический эффект в лечении экссудативной ВМД ранибизумабом в корейской популяции.
Исследовались гены: ARMS2, CFH, HTRA1, киназный инсерционный доменсодержащий рецептор (KDR), VEGFA.
Из них аллели rs1061170, rs2071559, rs833069, rs10490924, rs11200638, были не связаны с реакцией на ранибизумаб у людей с макулярной дегенерацией, однако аллель rs833069, относящийся к гену VEGFA, с генотипами СС+СТ ассоциирован с повышенной реакцией ранибизумаба у людей с макулярным отеком по сравнению с генотипом ТТ. Пациенты с генотипами СС, СТ имели большую динамику в уменьшении толщины сетчатки макулярной области между базовым уровнем и 3- или 6-месячным лечением, по сравнению с генотипом ТТ. Это соответственно означает улучшение результата в повышении остроты зрения у таких пациентов [8].
Для определения ассоциации генетических вариантов гена VEGFA и влияния на анти-VEGF терапию в лечении неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации было проведено следующее исследование. Изучался аллель rs3025000. Генотипы СТ+ТТ ассоциированы с увеличенным ответом на терапию в виде инъекций ранибизумаба у людей с макулярной дегенерацией по сравнению с генотипом СС. Измерялось среднее изменение остроты зрения от базовой линии после 3, 6 и 12 месяцев лечения. Носители Т генотипа отмечали значительное улучшение зрения после 6 месяцев лечения, по сравнению с носителями генотипа СС.
Еще одно фармакогенетическое исследование оценивало влияние повышенного риска аллелей в генах CFH, ARMS2, VEGFA, сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFA) рецептором KDR, и генах, вовлеченных в ангиогенез (LRP5, FZD4) в ответ на введение ранибизумаба в зависимости от сроков лечения. В отличие от предыдущих исследований, данные были стратифицированы согласно числу пациентов с высоким риском уже известных аллелей для включения в исследование комбинированного влияния этих генотипов. Из всех рассматриваемых аллелей rs1061170 (ген CFH) с генотипом ТТ ассоциирован с повышенной реакцией на ранибизумаба у людей с макулярной дегенерацией по сравнению с генотипом СС. У пациентов с ТТ генотипом значительно повышалась острота зрения. Острота зрения измерялась исходно и после трех ежемесячных интравитреальных инъекций ранибизумаба [9].
Как показано, интравитреальные инъекции ранибизумаба в настоящее время являются стандартным методом лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации.
Однако причины различных и нестойких результатов лечения еще недостаточно изучены.
Благодаря современным методам исследования (полимеразная цепная реакция, иммуноферментный анализ) появилась возможность определять маркеры гена VEGFA в крови и его концентрацию в слезной жидкости (СЖ). Но детальное изучение фармакогенетических маркеров rs699947 и rs833069 гена VEGFA, их взаимосвязь с содержанием VEGFA в СЖ, ассоциация с характером течения клинической картины и с хорошим терапевтическим ответом еще не изучались в российской популяции.
Таким образом, подробное изучение выбранных полиморфизмов гена VEGFA может стать решением актуальной проблемы в офтальмологии. Оно необходимо для персонализации антиангиогенной терапии, возможности избежать лишних затрат и нежелательных лекарственных реакций. Выявление генетических вариантов, влияющих на эффективность и результат лечения, позволит выделить группу пациентов, лучше отвечающих на терапию.
Литература
- Claessen H., Genz J., Bertram B. et al. Evidence for a considerable decrease in total and cause-specific incidencesof blindness in Germany // Eur. J. Epidemiol. – 2012. – Vol. 27 (7). – P. 519-524.
- Bressler N.M., Bressler S.B., Fine S.L. Age-related macular degeneration // Surv. Ophthalmol. – 1988. – Vol. 32. – P. 375-413.
- Ishibashi T., Hata Y., Yoshikawa H. Exspression of vascular endothelial growth factor in experimental choroidal neovascularization // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 1997. – Vol. 235. – P. 159-167.
- Bandello F., Battaglia Parodi M. Mechanisms of ocular angiogenesis and its molecular mediators // Anti-VEGF. – 2010. – P. 4-19.
- Brantley M.A. Jr., Fang A.M., King J.M., Tewari A., Kymes S.M., Shiels A. Association of complement factor H and LOC387715 genotypes with response of exudative age-related macular degeneration to intravitreal bevacizumab // Ophthalmology. – 2007. – Vol. 114. – Nо.12. – P. 2168—2173 .
- Francis P.J. The Influence of Genetics on Response to Treatment with Ranibizumab (Lucentis) for Age-Related Macular Degeneration: The Lucentis Genotype Study (An American Ophthalmological Society Thesis) // Trans. Ophthalmol. Soc. – 2011. – Vol. 109. – P. 115-156.
- Tian J., Qin X., Fang K. et al. Association of gene-tic polymorphisms with response to bevacizumab for neovas-cular age-related macular degeneration in the Chinese population // Pharmacogenomics. – 2012. – Vol. 13. – P. 779-787.
- Chang W., Noh D.H., Sagong M., Kim I.T. Pharma-cogenetic association with early response to intravitreal ranibizumab for age-related macular degeneration in a Kore-an population // Mol. Vis. – 2013. – Vol. 19. – P. 702-709.
- Smailhodzic D., Muether P.S., Chen J. et al. Cumulative effect of risk alleles in CFH, ARMS2, and VEGFA on the response to ranibizumab treatment in age-related macular degeneration // Ophthalmology. – 2012. – Vol. 119. – P. 2304—2311.
Сборник научных трудов «190 лет. Московская глазная больница», Москва, 2016 г.
Страницы: 1 2