Снижение выработки токсичных продуктов обмена веществ зрительного цикла и предупреждение образования друз
Патологические процессы, связанные с формированием друз, могут показаться разнообразными, но два механизма повторяются – дисрегуляция системы комплемента и нарушение цикла превращений родопсина. Следовательно, существует значительный интерес к определению способов изменения этих механизмов. Лампализумаб представляет собой фрагмент моноклональных антител, разработанный для ингибирования фактора комплемента D человека, энзима, ограничивающего скорость, в альтернативном пути.
Новый терапевтический подход направлен на остановку прогрессирования заболевания, избирательно блокируя или замедляя выработку отдельных компонентов друзы.
Несколько исследований выявили корреляцию между формированием друз при ВМД и амилоидными бляшками при болезни Альцгеймера. И те, и другие содержат амилоид-бета, который находится в тесной связи с активированными компонентами комплемента [15]. Два разных вида данных моноклональных антител сейчас проходят оценку в клинических испытаниях: RN6G (Pfizer, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США), и GSK933776 (GlaxoSmithKline, Верона, Италия), но результаты еще недоступны.
Обоснованием использования ингибиторов зрительного цикла в лечении ГА служит документально подтвержденное фототоксическое и провоспалительное действие липофусцина, накапливаемого в местах атрофии пигментного эпителия сетчатки у пациентов с ГА.
«Эмиксустат» (ACU-4489; Acucela, Seattle, WA, USA) является неретиноидным модулятором зрительного цикла изомеразы (RPE65), предотвращающим процесс превращения транс-ретинола в 11-цис-ретиналин в пигментном эпителии сетчатки с незначительным накоплением липофусцина. Исследование фазы IIa (NCT01002950) выявило биологическое воздействие на сетчатку при ГА [16].
Нейропротекторная терапия
Как было отмечено выше, отслоение нейросенсорной сетчатки в определенной мере приводит к апоптозу нейронов, даже если это отслоение относительно небольшое. Повторное прилегание сетчатки позволяет наружным сегментам фоторецепторов отрастать заново, но не восстанавливает полностью синаптическую структуру сетчатки.
Было показано, что синаптическая ретракция связана со значительным увеличением образования Rho ГТФазы, и это биохимическое изменение начинается в течение нескольких минут после повреждения или отслоения сетчатки. Процесс синаптической ретракции можно остановить с помощью антагонистов Rho A [17].
Нейропротекция представляет собой еще одно интересное направление для исследований. Изучаются два препарата: цилиарный нейротрофический фактор-501 (CNFT) и бримонидин.
Было установлено, что фактор CNFT, член семейства цитокинов IL-6, может защищать фоторецепторы на моделях у животных. Компания «Neurotech Pharmaceuticals» (Камберленд, Род-Айленд, США) разработала хорошо переносимую внутриглазную имплантацию инкапсулированных клеток (ECT), которая в сочетании с CNTF на платформе замедленного высвобождения (NT-501) обеспечивает действие препарата более года. В рандомизированном, двойном слепом исследовании фазы II (NCT00447954) изучались результаты за 2 года введения NT-501 пациентам с ГА с многообещающими результатами. В общей сложности был случайным образом отобран 51 пациент, которым либо вводили импланты NT-501 с высокой или низкой дозой, либо проводили имитацию лечения. Zhang К. et al. выявили дозозависимую стабилизацию остроты зрения, оцениваемую в качестве потери <15 букв согласно таблице ETDRS, у пациентов, получавших высокую дозировку (96,3%), по сравнению с пациентами с низкими дозами (83,3%) и имитацией лечения (75%) при обследовании через 12 месяцев. Стабилизация остроты зрения была связана с увеличением толщины сетчатки согласно результатам структурной ОКТ.
Аlpha-2 агонист бримонидин, используемый для лечения пациентов с глаукомой, также продемонстрировал свое нейропротекторное влияние на клетки сетчатки на моделях животных. В мультицентровом, двойном слепом, рандомизированном исследовании фазы II (NCT00658619) оценивалась эффективность и безопасность введения бримонидина с помощью интравитреального биоразлагаемого импланта (Allergan, Irvine, CA, USA). В исследовании оценивались изменения площади ГА и остроты зрения с максимальной коррекцией у 119 пациентов с двусторонней ГА, разделенных случайным образом на 3 группы: получали либо бримонидин 200 мкг, либо бримонидин 400 мкг, либо имитацию лечения, каждые 3 месяца на протяжении 21 месяца. В настоящее время проводится второе многоцентровое исследование (NCT02087085). Основным критерием эффективности данного исследования является изменение площади ГА от исходного уровня до оценки через 24 месяца. В указанном исследовании участвуют 311 пациентов, получающих бримонидин 400 мкг или имитацию лечения.
Препараты для восстановления хориоидального кровотока
У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение толщины хориоидеи, поэтому одним из перспективных направлений лечения сухой ВМД является восстановление хориоидального кровотока. Хориоидальное кровообращение играет важную роль в обеспечении питательными веществами и удалении ненужных остатков из слоев пигментного эпителия и сетчатки. В настоящее время ведутся исследования препаратов, улучшающих хориоидальноый кровоток.
Многоцентровое контролируемое рандомизированное исследование фазы 3 (NCT00619229) показало, что применение «Алпростадила» (UCB Pharma, Berkshire, UK) имело преимущество перед плацебо у пациентов с сухой ВМД.
В небольшом пилотном исследовании (NCT01922128) был изучен новый сосудорасширяющий препарат под названием MC-1101, который заметно улучшал хориоидальный кровоток. Препарат оказался безопасным и хорошо переносимым при местном применении [18]. Было выявлено также его противовоспалительное и антиоксидантное действие. Безопасность и эффективность MC-1101 будут оценены в рандомизированном исследовании, которое включает 60 пациентов с легкой и умеренной стадией сухой ВМД.
Другой препарат – «Моксаверин» (неселективный ингибитор фосфодиэстеразы) ‒ также при его внутривенном введении улучшает показатели хориоидального кровотока [19], хотя результаты клинических испытаний носят противоречивый характер. Это может быть связано с различными путями введения препарата, что требует дальнейшего исследования.
Использование клеточных технологий
Клеточная терапия представляет собой еще одно интересное направление лечения. Под ней понимают замещения клеток, утраченных в результате заболевания, с целью восстановления и сохранения зрения. Речь идет об улучшении окружающих сохранившихся клеток ретинального пигментного эпителия, которые бы взяли на себя функция уже утраченных клеток.
Использование стволовых клеток представляет собой новый многообещающий подход к лечению ВМД. Данные свидетельствуют о том, что трансплантация пигментного эпителия сетчатки и фоторецепторов, в первую очередь пострадавших от ГА, представляется интересным терапевтическим вариантом. Полипотентные стволовые клетки человека, эмбриональные (hESC) или индуцированные (iPSC) в настоящее время исследуются в клинические испытаниях по лечению ВМД [20].
В литературе приводятся данные об успешной имплантации аутологичных полипотентных стволовых клетках РПЭ [21].
Успех подобных имплантаций при ГА может быть связан с тем, что даже нескольких фоторецепторов, функция которых поддерживается в результате имплантации РПЭ, бывает достаточно для улучшения зрения.
Приживаемость пигментного эпителия сетчатки на мембране Бруха у пожилых пациентов и пациентов с ВМД может быть улучшена с помощью определенной обработки трансплантатов. Это открытие указывает на то, что трансплантаты пигментного эпителия сетчатки способны приживаться в глазах с ВМД без использования каркаса, что может повысить эффективность трансплантатов пигментного эпителия сетчатки в виде суспензии. Пересадка в виде клеточных суспензий технически проще и, вероятно, безопаснее, чем трансплантация на каркасе. Тем не менее, эти биоактивные фрагменты также могут быть интегрированы в каркасы, используемые для доставки клеток в субретинальное пространство.
Добавление ингибиторов Rho-киназы может улучшить функционирование сетчатки и выживаемость фоторецепторов после субретинальной пересадки клеток либо в суспензии, либо на каркасе.
Поддерживающие меры
Пациентам со значительным снижением центрального зрения рекомендуется использование увеличительных стекол, коррегирующих очков для чтения, больших компьютерных мониторов и телескопических линз. Также существуют специальные компьютерные программы, способные увеличивать размер шрифта, либо же зачитывать текст вслух. Рекомендуется консультирование при понижении зрения.
Заключение
Подходы к лечению географической атрофии должны быть направлены на уменьшение или блокирование патологических факторов и триггерных механизмов, защиту оставшихся клеток и дальнейшее восстановление, а также на замену и регенерацию повреждений. Текущие и продолжающиеся достижения в понимании патогенеза ранней ВМД и географической атрофии определяют новые терапевтические цели, наряду с достижениями в области визуализации и измерении прогрессирования заболевания. В ближайшие годы ожидается прорыв в разработке методов лечения ВМД и географической атрофии на ранних стадиях.
Список цитируемой литературы
- Chong E.W., Kreis A.J., Wong T.Y., Simpson J.A., Guymer R.H. Alcohol consumption and the risk of age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis. Am J Ophthalmol. 2008; 145 (4):707–715.
- Киселева Т.Н., Чудин А.В., Балацкая Н.В., Щипанова А.И., Хорошилова-Маслова И.П., Зайцев М.С., Майбогин А.М., Луговкина К.В. Экспериментальное изучение влияния ресвератрола на нейротрофические и структурные изменения тканей̆ при ретинальной ишемии. Российский офтальмологический журнал. 2020; 13 (4): 39-47.
- Cano M., Thimmalappula R., Fujihara M., et al. Cigarette smoking, oxidative stress, the anti-oxidant response through Nrf2 signaling, and age-related macular degeneration. Vision Res. 2010; 50 (7):652–664.
- Mandal M.N., Patlolla J.M., Zheng L., et al. Curcumin protects retinal cells from light-and oxidant stress-induced cell death. Free Radic Biol Med. 2009; 46 (5): 672–679.
- Chang Y.C., Chang W.C., Hung K.H., et al. The generation of induced pluri- potent stem cells for macular degeneration as a drug screening platform: identification of curcumin as a protective agent for retinal pigment epi- thelial cells against oxidative stress. Front Aging Neurosci. 2014; 6: 19.
- Neelam K., Hogg R.E., Stevenson M.R., et al. Carotenoids and co-antioxidants in age-related maculopathy: design and methods. Ophthalmic Epidemiol. 2008; 15 (6): 389-401.
- Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta-carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol. 2001; 119 (10):1417—1436.
- Klaver C., Assink J., Leeuwen R. et al. Incidence and progression rates of age-related maculopathy: the Rotterdam Study. Ophthalmol Vis Sci. 2001 Sep; 42 (10): 2237-41.
- Coleman H.R., Chan C.C., Ferris F.L.III, Chew E.Y. Age-related macular degeneration. The Lancet. 2008. 372 (9652): 1835–1845.
- Нероев В.В. Российское наблюдательное эпидемиологическое неинтервенционное исследование пациентов с влажной формой возрастной макулярной дегенерации. Российский офтальмологический журнал. 2011; 2: 4–9.
- Gehlbach P., Li T., Hatef E. Statins for age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 3: CD006927.
- Christen W.G.,Cook N.R.,Manson J.E., et al; VITAL Research Group. Effect of vitamin D and ω-3 fatty acid supplementation on risk of age-related macular degeneration: an ancillary study of the VITAL randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. Published online October 29, 2020.
- Landa G., Butovsky O., Shoshani J., Schwartz M., Pollack A. Weekly vaccination with Copaxone (glatiramer acetate) as a potential therapy for dry age-related macular degeneration. Curr Eye Res. 2008; 33 (11): 1011–1013.
- Reins R.Y., McDermott A.M. Vitamin D: Implications for ocular disease and therapeutic potential. Exp Eye Res. 2015; 134: 101-10.
- Loeffler K., Edward D., Tso M. Immunoreactivity against tau, amyloid precursor protein, and beta-amyloid in the human retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1995; 36 (1): 24–31.
- Acucela Inc: Study of the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of ACU-4429 in Subjects With Geographic Atrophy. In: ClinicalTrials.gov [cited 2017 Jan 6].
- Fontainhas A.M., Townes-Anderson E. RhoA inactivation prevents photoreceptor axon retraction in an in vitro model of acute retinal detachment. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011; 52: 579–587.
- Augustin A.J., Diehm C., Grieger F., et al. Alprostadil infusion in patients with dry age related macular degeneration: a randomized controlled clinical trial. Expert Opin Investig Drugs. 2013; 22 (7): 803–812.
- Pemp B., Garhofer G., Lasta M., et al. The effects of moxaverine on ocular blood flow in patients with age-related macular degeneration or primary open angle glaucoma and in healthy control subjects. Acta Ophthalmol. 2012; 90 (2): 139–145.
- Cho M.S., Kim S.J., Ku S.Y., et al. Generation of retinal pigment epithelial cells from human embryonic stem cell-derived spherical neural masses. Stem Cell Res. 2012; 9 (2): 101–109.
- Mandai M., Watanabe A., Kurimoto Y. et al. Autologous induced stem-cell-derived retinal cells for macular degeneration. N Engl J Med. 2017; 376: 1038–1046.