Витамины в лечении сухой возрастной макулярной дегенерации
В рандомизированном исследовании было показано, что у пациентов, которые ежедневно принимали добавки фолиевой кислоты (витамин B9), пиридоксина (витамин B6) и цианокобаламина (витамин B12) наблюдалось снижение риска развития ВМД. В настоящее время изучается роль этих витаминов, а также витамина Е и аскорбиновой кислоты для профилактики ВМД. Помимо их антиоксидантного действия, они могут снижать уровень гомоцистеина в сыворотке, предупреждая тем самым развитие сосудистых заболеваний.
В течение многих лет антиоксиданты назначались при ВМД, исходя из теоретических представлений о том, что под воздействием фотохимически активного синего цвета в сетчатке накапливаются свободные радикалы и возникает оксидативный стресс, оказывающий разрушительное действие на структуры глазного дна. В соответствии с этим предполагалось, что назначение антиоксидантов (витамины С и Е, бета-каротин, минералы цинк, селен и марганец) может оказывать защитное действие на сетчатку. Позднее был опубликован ряд сообщений о том, что диета, богатая антиоксидантами, предупреждает развитие признаков ранней ВМД, однако роль пищевых антиоксидантов в первичной профилактике возрастных изменений сетчатки длительное время оставалась неясной.
В начале 1990-х гг. плацебо-контролируемые исследования Eye Disease Case-Control Study и Baltimore Longitudinal Study подтвердили защитное действие высоких уровней витаминов А, С и Е, бета-каротина, цинка и селена в плазме крови у больных с ВМД.
В 1998 г. Beaver Dam Eye Study (1700 пациентов, срок наблюдения – 5 лет) продемонстрировало уменьшение риска возникновения крупных друз при употреблении высоких доз витамина Е. Было показано, что достаточное содержание цинка в пище приводило к уменьшению частоты возникновения аномалий ретинального пигментного эпителия.
Теоретические обоснования использования антикосидантов в предупреждении прогрессирования ВМД были получены в ходе нескольких многоцентровых исследований. Одно из них – CARMA – показало улучшение контрастной чувствительности через 36 месяцев после начала приема 6 мг лютеина и 0,3 мг зеаксантина в комбинации с антиоксидантами (витамины С, Е и цинк) [6]. Исследование LUNA продемонстрировало, что добавление к рациону 12 мг лютеина и 1 мг зеаксантина в сочетании с антиоксидантами (витамины С, Е, цинк и селен) приводило к повышению оптической плотности макулярного пигмента, что было особенно заметным через 4 месяца лечения. Аналогичные наблюдения были подтверждено в других работах.
Age Related Eye Disease Study (AREDS, 1992–2001) [7] – одно из наиболее крупных исследований, показавших возможность профилактического лечения ВМД и катаракты. В исследование были вовлечены 11 клинических центров США, 4757 пациентов в возрасте 55–88 лет (в среднем 69 лет), срок наблюдения составил 5 лет. Участники были разделены на 4 группы: получавшие антиоксиданты, минералы, антиоксиданты + минералы и плацебо.
Полученные результаты подтвердили защитное действие высоких доз антиоксидантов и минералов при третьем и четвертом уровнях тяжести ВМД по классификации AREDS. Оказалось, что ежедневный приём 500,0 мг витамина С, 400 М.Е. витамина Е, 15 мг бета-каротина (эквивалент 25.000 М.Е. витамина А), 80 мг оксида цинка и 2 мг оксида меди сдерживает развитие и прогрессирование ВМД на определенных стадиях заболевания.
В течение 5-летнего срока наблюдения отмечено уменьшение риска развития далекозашедшей ВМД: на 17% – в группе антиоксидантов, на 21% – в группе минералов и на 25% – в группе антиоксидантов и минералов по сравнению с плацебо-контролем. Применение комбинированной терапии на 19% сократило количество случаев быстрого прогрессирования заболевания: утраты 3 строчек (15 букв) по таблице ETDRS. На основании результатов исследования формула AREDS была рекомендована к широкому клиническому применению больным с промежуточной стадией ВМД, а также пациентам с любой стадией заболевания на лучшем глазу при наличии далекозашедшей ВМД на парном глазу. Показаний к применению данных препаратов при ранних стадиях «сухой» формы ВМД получено не было.
Несколько позднее Rotterdam Study [8], популяционное исследование 4953 пациентов с крупными друзами в макуле, также подтвердило эффективность формулы AREDS в предупреждении прогрессирования ВМД: уменьшение риска развития поздней стадии заболевания составило 35%.
Чуть позже было проведено еще одно большое исследование AREDS II [9]. В нем все пациенты принимали добавки по схеме AREDS (см. выше), но была выполнена дополнительная рандомизация: отдельным группам дополнительно назначались различные комбинации лютеина в дозе 10 мг в день, зеаксантина 2 мг в день и омега-3-жирных кислот, а также плацебо. По результатам были сделаны выводы, что добавление в схему вышеуказанных веществ не снижает риска прогрессирования поздней стадии ВМД. Однако лютеин и зеаксантин могут успешно заменить бета-каротин, который повышает риск развития рака легких у бывших курильщиков.
Таким образом, в исследовании AREDS II были проанализированы побочные эффекты лечения. Отмечено, что среди лиц с ВМД риск смертности выше, причем он возрастает при более тяжелых формах заболевания. Тем не менее зарегистрировано уменьшение смертности на 12% по сравнению с контролем пациентов, получавших высокие дозы цинка в сочетании с антиоксидантами или без них. Поскольку назначение бета-каротина увеличивало риск развития рака легких у курильщиков, в связи с чем формула AREDS не была рекомендована данной категории больных. Кроме того, существуют данные, что назначение высоких доз бета-каротина не только не уменьшает, но даже увеличивает риск развития неоваскулярной ВМД. Причем данная зависимость прослеживается не только у курильщиков, но и у никогда не куривших людей. Также потребление высоких доз цинка (80 мг) приводило к росту случаев госпитализации у пациентов с болезнями мочеполовой системы.
Следует подчеркнуть, что в исследовании AREDS II, которое проводилось на протяжении 2006 – 2013 гг., имелась так называемая вторичная рандомизация: участникам либо назначали классическую формулу AREDS, либо ту же формулу, но не содержащую каротин, либо ту же формулу, но с низкими дозами (25 мг) цинка, наконец, еще одна группа пациентов принимала формулу AREDS, но без каротина и с низкими дозами цинка. В «продленном» исследовании AREDS, кроме того, было показано, что омега-3-жирные кислоты не оказывали положительного действия на течение ВМД. Стоит, правда, отметить, что отрицательного действия они также не имели. Однако, согласно другим исследованиям, данная добавка важна. Поэтому многие клиницисты рекомендуют прием омега-3-жирных кислот наряду с формулой AREDS.
Важным достоинством «продленного» исследовании AREDS является то, что удалось показать в целом возрастание эффективности «усовершенствованной» формулы на 18%, что авторы связывали с повышением абсорбции лютеина и зеаксантина сетчаткой благодаря удалению бета-каротина из формулы.
Логично было бы предположить, что прием витаминов и антиоксидантов по предложенной в AREDS схеме, помогающий пациентам на определенных стадиях ВМД, должен иметь профилактический эффект и у их родственников (генетическая предрасположенность?), которые пока не имеют проблем со зрением. Однако семилетний период наблюдений не показал какой-либо пользы от их применения, и оправданным предлагается считать назначение схемы AREDS лишь тем, кто имеет более двух факторов риска развития ВМД.
В настоящее время на рынке представлено много препаратов, соответствующих формуле AREDS II и рекомендованных для лечения ВМД.
Примером такого препарата является «Окувайт Лютеин». По данным результатов крупного эпидемиологического исследования, проведенного в России (117 000 пациентов), он является примером самого частого назначения больным ВМД [10].
Существует общепризнанное мнение о том, что биологически активные добавки AREDS и AREDS II оказывают в первую очередь антиоксидантное действие, и что они будут играть большую роль в лечении пациентов с сухой ВМД в течение длительного периода времени.
В литературе имеются наблюдения о клинической эффективности применения статинов при возрастной макулярной дегенерации, однако результаты этих исследований неоднозначны [11]. У пациентов с двусторонней промежуточной возрастной макулярной дегенерацией, получавших симвастатин, наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания в 2 раза, при отсутствии эффекта при односторонней промежуточной возрастной макулярной дегенерации.
В 2014 г. было опубликовано исследование, согласно которому, лица, имеющие предрасположенность к развитию ВМД (наличие комплемента фактора Н или особой предрасположенности по генотипу ARMS2), также могут успешно лечиться препаратами AREDS. Следует, однако, отметить, что усвоение ретинальных пигментов (лютеина и зеаксантина) сетчаткой на 27% определяются наследственной предрасположенностью. Таким образом, говорить о полностью персонализированном подходе в лечении сухой ВМД пока преждевременно.
В 2020 г. было проведено еще одно большое (25 871 пациент в возрасте 67 лет) рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивались группы больных с ВМД, получавших лечение витамином D и омега-3-жирными кислотами с пациентами без лечения [12]. Данное исследование проводилось в рамках другого, посвященного изучению влияния указанных препаратов на развитие онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты показали, что лечение не уменьшало ни риска развития ВМД, ни ее прогрессирования у тех пациентов, кто имел данное заболевание на момент его выявления.
Итак, полученные результаты в свете новых наработок по патогенезу ВМД и прогрессу в области визуализации сетчатки дали новый стимул к поиску иных методов лечения.
Противовоспалительная терапия сухой возрастной макулярной дегенерации
Считается, что хроническое воспаление имеет решающее значение для патогенеза ВМД. В настоящее время исследуется антиангиогенный и противовоспалительный эффект кортикостероидов. «Илювиен» («Iluvien») (Alimera Sciences, Альфаретта, Джорджия, США) представляет собой препарат флуоцинолона ацетонида с замедленным высвобождением, который был недавно одобрен для лечения диабетического макулярного отека (DME). Получены предварительные данные, показывающие, что указанный препарат может замедлять прогрессирование географической атрофии (ГА). В общей сложности 40 пациентов с двусторонней ГА были отобраны в исследование фазы II (NCT00695318).
Гистопатологическая идентификация различных комплексов компонентов комплемента у пациентов с ГА и наличие вариаций в генах, кодирующих белки комплемента, дают основание для разработки стратегий, направленных на нормализацию именно указанного белка. Хотя в то же время следует признать, что, несмотря на существование разных ингибиторов комплемента для лечения ГА, ни один из них еще не был одобрен для использования или признан эффективным.
Примером препарата, направленного на подавление действия комплемента, является «Экулизумаб» (Soliris; Alexon Pharmaceuticals, Cheshire, CT, USA). Однако проведенные исследования не показали влияния «Экулизумаба» на снижение прогрессирования ГА, хотя было получено сохранение зрительных функций на исходном уровне в течение 6 месяцев.
«Лампализумаб» (FCFD4514S; Genentech/Roche, San Francisco, CA, USA) представляет собой гуманизированные моноклональные антитела, точкой приложения которых является воздействие на фактор комплемента D в альтернативном пути комплемента. В клиническом исследовании фазы II (NCT02288559) был впервые выявлен положительный эффект, а именно – замедление роста ГА за счет ингибирования комплемента.
Был изучен иммуномодулирующий эффект глатирамера ацетата («Копаксон»; Reva Pharmaceuticals, Kfar-Saba, Israel), приводящий к изменению дифференцировки Т-клеток при лечении ГА. В исследовании фазы I (NCT00541333) было выявлено уменьшение площади друз после еженедельного подкожного введения препарата на протяжении 12 недель. Исследование фазы II/III (NCT00466076) ведется в настоящее время [13].
Противовоспалительным действием обладает также витамин D, входящий в состав некоторых препаратов для лечения ВМД, таких как «Нутроф Форте». Противовоспалительный эффект витамина D связан с ингибированием активации макрофагов, Т-клеток и провоспалительных цитокинов) [14]. Различные эпидемиологические исследования демонстрируют связь между дефицитом витамина D и повышенным риском ВМД, в частности, с риском ранней ВМД. При этом было замечено, что более 50% населения мира подвержено риску дефицита витамина D.