III Научно-практический образовательный форум с международным участием, посвященный 50-летию создания ФГБНУ «НИИГБ им. М.М. Краснова»
25-26 мая 2023 г., г. Москва
Окончание
Д.м.н. М.В. Будзинская (Москва) выступила с докладом «Достижения ФГБНУ «НИИГБ им. М.М. Краснова» в решении геронтологических проблем в офтальмологии». На сегодняшний день происходит рост глазных заболеваний, связанных с возрастом. Это связано с увеличением количества пациентов старшей возрастной группы. По прогнозу, к 2050 году 16% населения России будет старше 65 лет (в Европе и Северной Америке – 25%). Появление современных методов диагностики, таких как ОКТ, ОКТ-А можно видеть те изменения на глазном дне, которые раньше офтальмоскопически были недоступны. Оценивая обратимые и необратимые причины снижения зрения, можно увидеть, что возрастная макулярная дегенерация (ВМД) в 2022 году опередила глаукому по количеству больных в мире – 200 миллионов.
Цель работы – изучить основные механизмы развития и определить основные инновационные методы диагностики и лечения инволюционных заболеваний глаз.
При неоваскулярной форме ВМД значительный терапевтический эффект обеспечивается в результате интравитреальных инъекций анти-VEGF препаратов. В мире появилась целая линейка новых антиангиогенных препаратов: пегабтаниб (не зарегистрирован в России), бевацизумаб (не зарегистрирован в России), ранибизумаб, афлиберцепт, бролуцизумаб, фарицимаб (ожидается регистрация в России).
Остановившись на безопасности применения и эффективности воздействия анти-VEGF препаратов, применяемых в клинической практике, по результатам проведенных исследований автор отметила отсутствие существенных различий по количеству нежелательных явлений (системных и глазных) между афлиберцептом, ранибизумабом и бевацизумабом в течение 2 лет наблюдения.
Несмотря на проводимую терапию, не у всех пациентов происходит повышение остроты зрения, это связано с тем, что ВМД – это не только новообразованные сосуды, но и макулярная атрофия, являющаяся фоном развития ВМД.
Основными причинами снижения остроты зрения на фоне проведения терапии являются: полная, неполная атрофия наружных слоев сетчатки и ретинального пигментного эпителия (РПЭ); наличие субретинального и гиперрефлективного материала; геморрагические отслойки РПЭ.
Основным фактором успешной стратегии применения анти-VEGF препаратов, основанной на персонализированном подходе, у пациентов с экссудативной формой ВМД является следование разработанному фиксированному режиму лечения до купирования признаков активности заболевания. При увеличении интервала необходимо учитывать совокупность следующих признаков активности заболевания: отсутствие ИРЖ, СРЖ, жидкости под РПЭ (фиброваскулярный компонент), субретинального гиперрефлективного материала и новых кровоизлияний. При наличии хотя бы одного из них межинъекционный интервал должен составлять -1/+2 недели в течение загрузочных ИВИ, -2/+4 недели в течение периода поддерживающих ИВИ.
ВМД – хроническое заболевание, которое в отсутствие должного контроля характеризуется поэтапным развитием декомпенсации. На начальном этапе декомпенсации происходит прекращение ингибирующего действия ЛС: рост концентрации VEGF в глазу; второй этап – ОКТ-А признаки возврата активности заболевания; третий этап: ОКТ признаки ТЦЗС, ИРЖ, СРЖ, ОПЭ, кровоизлияния; четвертый этап: выраженная декомпенсация в виде нарушение функции – снижение остроты зрения.
Суть анти-VEGF терапии заключается на первом этапе в подавлении активности заболевания (загрузка); цель последующих инъекций – исключение рецидива процесса.
Много внимания исследователями уделено отслойкам ретинального пигментного эпителия, т.к. жидкость под пигментным эпителием не всегда доступна. При анализе фиброваскулярных отслоек РПЭ значения МКОЗ остаются высокими на протяжении 3 лет анти-VEGF терапии, при этом наилучшие результаты получены у пациентов с 1 слоем, в большинстве случаев представляющим мембрану, не содержащую фиброзную ткань. Неоваскулярный и последующий рубцовый процесс ограничивается суб-РПЭ пространством и эффективно ингибируется продолжающимся лечением. Однако в случае преобладания фиброцеллюлярного слоя прогноз может быть неблагоприятным.
Анализ разрывов РПЭ показал, что 75% всех разрывов происходит в первые 3 месяца антиангиогенной терапии. В случае отслойки высотой более 200 мкм вероятность разрыва достигает 30%.
Предикторами разрыва у пациентов с неоваскулярной ВМД и отслойкой РПЭ являются: геморрагический тип отслойки РПЭ; высота отслойки – от 200 мкм и выше; длительность отслойки РПЭ – менее 3 месяцев; дефекты РПЭ на вершине и у основания.
Анализ вариабельности, флюктуации в фовеа и парафовеолярной зоне показал, что факторами риска развития субретинального фиброза является 4 квартиль. Д.м.н. М.В. Будзинская обратила внимание на необходимость при назначении анти-VEGF терапии ориентироваться не только на центральный срез, но и на жидкость под пигментным эпителием. Был приведен пример пациента с серозной васкулярной отслойкой пигментного эпителия до лечения, у которого просчеты в интенсивности проведения анти-VEGF терапии привели к тому, что из-за частой вариабельности флуктуации произошло развитие фиброза и переход серозной васкулярной отслойки пигментного эпителия к многослойной, с преобладанием фиброцеллюлярного компонента.
Отдельный блок исследований был посвящен изучению основных механизмов развития и определению основных инновационных методов диагностики и лечения инволюционных заболеваний глаз. В основу легла разработка единой системы оценки риска кардиоваскулярных осложнений при различных видах системной патологии на основе анализа микроциркулярного русла глаза.
В настоящее время проходит обсервационное нерандомизированное многоцентровое ретроспективно-проспективное исследование, цель которого заключается в обучении сверточной нейронной сети в следующих направлениях: диагностическая классификационная нейронная сеть для выявления и классификации сердечно-сосудистых осложнений по фотографии глазного дна; прогностическая классификационная нейронная сеть для выявления и классификации вероятных сердечно-сосудистых осложнений по фотографии глазного дна. Это, прежде всего, касается пациентов с гипертонической ангиоретинопатией и пациентов с сахарным диабетом. По состоянию глазного дна можно прогнозировать вероятность развития инсультов и инфарктов.
Произведена разметка более 60 000 фотографий глазного дна с целью обучения нейронной сети; набран материал для тестовой выборки для диагностической и прогностической моделей: 593 человека (1186 глаз) с наличием сахарного диабета, гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий, желудочковых нарушений ритма и тяжелой почечной патологии, а также группа контроля.
Подтверждена высокая точность и специфичность диагностической модели (95,0%).
Разработан и внедрен в клиническую практику автоматизированный анализ изображений ОКТ-А, позволяющий получить точную информацию о степени тяжести и возможности прогрессирования ДР у пациентов с СД1. Выявлено, что прогрессирование ангиопатии зависит от возраста пациента и стажа сахарного диабета и не имела связи с гликированным гемоглобином. На рис. 1 можно видеть прогрессию изменения сосудов сетчатки – от незначительной асимметрии фовеолярно-аваскулярной зоны при начальной непролиферативной ДР до выраженной эрозии, расширения границы, появления ишемических зон при пролиферативной ДР.
Из доклада д.м.н. М.В. Будзинской рис. 1
Выявлены биомаркеры прогрессирования ДР у пациентов с СД1: толщина слоя ганглиозных клеток, активированная микроглия и гиперрефлективные точки, наличие дезорганизации: внутренних слоев сетчатки, наружного плексиформного слоя, наружной пограничной мембраны и эллипсоидной зоны. Докладчик обратила внимание на то, что диабет — это, прежде всего, нейроретинопатия, т.е. при развитии диабетической ретинопатии нейродегенерация имеет большое значение. При исследовании глазного дна можно не видеть большого количества микроаневризм и новообразованных сосудов, но острота зрения пациента низкое. ДЗН имеет монотонный бело-желтый цвет, что является последствием дезорганизации нейро-сенсорного аппарата; на ОКТ можно видеть разрушение внутренних слоев сетчатки, разрушение наружного плексиформного слоя, наружной пограничной мембраны и эллипсоидной зоны, причем эти изменения не связаны с прогрессированием нарушения сосудистого фактора роста.
Следующий блок представляет собой анализ влияния многократных ИВВ на различные структуры глаза (хрусталик, угол передней камеры, ДЗН). Было показано, что при сочетании нВМД и ПОУГ риск развития ОПЭ в 3,9 раза выше, чем у пациентов с нВМД без ПОУГ, а риски обнаружения СГРМ повышаются в 7,8 раза; изменение толщины перипапиллярного СНВС происходит за счет резорбции макулярного отека; в связи с улучшением зрительных функций, отсутствием статистически значимых изменений ВГД, ширины и глубины экскавации, положительной динамикой электрофизиологических показателей – интравитреальные инъекции ранибизумаба и афлиберцепта можно считать безопасным и эффективным методом лечения пациентов с нВМД в сочетании с ПОУГ, но требует адекватной компенсации уровня ВГД, усиления контроля в группах риска за состоянием ВГД; сочетанное течение ВМД и глаукомы определяет необходимость тщательного мониторинга динамики структурных и функциональных показателей для своевременного и адекватного лечения с целью сохранения зрительных функций и обеспечения приемлемого качества жизни у пациентов старшей возрастной группы.
Было также показано, что уменьшение размеров ПЗО на 1 мм приводит к увеличению ВГД на 2,3 мм рт.ст., уменьшение УПК с височной стороны на 1º ведет к увеличению ВГД на 0,28 мм рт.ст.
Значительный интерес представляет работа по изучению изменения хрусталика. Было отмечено, что у пациентов, перенесших значительное количество эндовитреальных инъекций, при операции по экстракции катаракты могут происходить нежелательные моменты, в том числе разрывы задней капсулы хрусталика. Было показано, что на разрывы задней капсулы хрусталика у пациентов с большим количеством инъекций влияют расслоение задних кортикальных слоев до терапии, расслоение передних кортикальных слоев до терапии, общее количество ИВВ, количество ИВВ более 10 в год.
Подводя итог своему докладу, д.м.н. М.В. Будзинская отметила, что коллектив института находится в самом начале большого пути, т.к. офтальмогеронтологические проблемы глаза обширны. В настоящее время ведется совместная работа с Центром геронтологии по реализации программы по изучению состояния глаза (переднего и заднего отрезка) у долгожителей Москвы, пациентов, чей возраст превышает 75 лет.
«Современная методология решения геронтологических проблем» — тема доклада профессора М. Хайдакова (США). По мере роста пропорции населения старше 65 лет все большую долю профессиональных усилий врачей, в том числе офтальмологов, занимают возрастные патологии. Поэтому при разработке новых методов лечения заболеваний необходимо учитывать, что любая болезнь – это не просто изолированное нарушение уникальной функции органа и системы, но и орган-специфическое проявление глобального процесса старения.
Процесс старения является основной проблемой современной медицины, и этим необходимо серьезно заниматься. Такое понимание есть у руководства НИИГБ.
В течение последних двух десятилетий геронтология достигла больших успехов и появилась возможность для разработки радикально новых методов лечения, которые обещают быть гораздо более эффективными, чем методы традиционные. Докладчик выразил убежденность, что будущее принадлежит терапиям, направленным против фундаментальных механизмов старения.
«Эликсир вечной молодости пока еще не найден», ‒ с сожалением констатировал докладчик. «Но было открыто много новых механизмов старения, включая истощение стволовых клеток, нарушение эпигенетического контроля и повсеместное накопление эсинесцентных клеток. Экспериментально доказано, что модуляция части этих механизмов может восстановить функции органов и тканей и значительно увеличить продолжительность здоровой жизни.
Благодаря анализу людей, достигших столетнего возраста и животных с необычайно высокой продолжительностью жизни, получено лучшее представление о работающих стратегиях долголетия.
Прежде всего необходимо определиться, каковы индивидуальные возможности человека с точки зрения биологии.
Известно, что равенство в большинстве случаев – не более чем теоретическая концепция, не имеющая отношения к реальности, особенно, к биологической реальности. «Когда мы считаем, что максимальная продолжительность жизни человека приближается к 120 годам, мы должны понимать, что вероятность такого достижения персонально для нас довольно невелика. Большинство из нас биологически заурядные люди, и если исходить из данных по ожидаемой продолжительности жизни в развитых странах, наш потенциал не превышает 80-85 лет.
С другой стороны, долгожители принадлежат к особой категории людей, по отношению к которым стандартные критерии неприменимы. В качестве примера фундаментальной разницы между простыми смертными и долгожителями я могу привести данные, накопленные в течение многих лет Ниром Барзилаем, известным геронтологом, работающим в Израиле и США. В недавнем интервью он привел любопытные данные, касающиеся его последних исследований. В исследовании приняли участие 750 долгожителей, возрастом 100 и более лет, и свыше 2000 членов их семей. Анализ основывался на трех предварительных гипотезах: долголетие этих людей обусловлено здоровым образом жизни; их геном содержит меньшее количество полиморфизмов, связанных с развитием заболеваний; они являются носителями генотических адаптаций, способствующих долголетию.
В результате были получены весьма любопытные данные. Оказалось, что 60% мужчин и 40% женщин долгожителей были и оставались заядлыми курильщиками; 50% имели избыточный вес и страдали от ожирения; более 50% не занимались физкультурой; только 2% были вегетарианцами. Относительно второй гипотезы: частота присутствия плохих полиморфизмов ДНК долгожителей не отличалась от общей популяции. Третья гипотеза: 60% долгожителей оказались носителями мутаций, нарушающих функцию сигнальной системы гормона роста. Такая особенность долгожителей могла бы служить примером, подтверждающим теорию антагонистической плеотропии, разработанной в 1930-х годах. Согласно этой теории, высокий уровень активности некоторых генов дает преимущество в молодом возрасте, но может стать вредным на более поздних стадиях жизни, способствуя более скорому износу и старению.
Выглядит так, что одной из стратегий, избранных природой для увеличения человеческого долголетия, является стратегия, направленная на уменьшение негативных последствий антагонистической плеотропии и, таким образом, на увеличение длительности пострепродуктивного периода.
Недавние исследования китайских ученых указывают на возможность еще одной аналогичной адаптации у китайских долгожителей, в данном случае связанной с уменьшением активности рибосом. В исследовании участвовало 193 человека. Сравнение транскриптумов долгожителей с транскриптумами неродственных членов семьи показало, что для долгожителей характерно понижение активности транскрипционного фактора ETS1, которое сопровождалось снижением активности рибосом, и, следовательно, глобального синтеза белков.
Хочу обратить ваше внимание, что снижение транскрипционного фактора ETS1, было довольно незначительным, всего около 5%.
Я ни в коем случае не призываю вас становиться заядлыми курильщиками, есть что попало и перестать заниматься физическими упражнениями. Я просто хочу подчеркнуть, что эти данные показывают, в какой степени сильный генетический компонент позволяет долгожителям перешагнуть заветный барьер 100-летнего возраста вопреки негативным привычкам. Все эти недавно обнаруженные особенности долгожителей дают нам возможность имитации, поскольку мы располагаем достаточными техническими возможностями для того, чтобы найти способы для мягкого и прицельного подавления активности соответствующих генов в пострепродуктивном периоде и, таким образом, установить новый стандарт ожидаемой продолжительности жизни для всех.
Есть и другие примеры стратегии, не связанных с принципами антагонистической плеотропии. К счастью, в последние годы геронтологи обращают больше внимание на долгоживущих животных и постепенно отказываются от модельных животных по одной простой причине: во многих случаях эти модели совершенно неадекватны, особенно для целей разработки и валидации эффективных подходов к увеличению продолжительности жизни человека.
Приведу один из недавних примеров: группа доктора Горбунова, работающая в университете г. Рочестер (США) недавно опубликовала результаты изучения различных аспектов репарации ДНК у китов. Продолжительность жизни китов может превышать 200 лет. Анализы показали, что по сравнению с человеком киты обладают гораздо более эффективной системой репарации одного из наиболее опасных типов повреждения ДНК – двухцепочечных разрывов. Были также выявлены модификации белков, ответственных за более высокую эффективность репарации. Эти и другие наблюдения позволяют заняться разработкой вмешательств, которые могут замедлить старение с момента появления человека на свет.
Как и другие медицинские дисциплины, современная офтальмология находится активного тестирования появившихся возможностей, причем многие терапии находятся в стадии клинических испытаний. В отличие от других органов и систем, глаза обладают таким преимуществом, как достаточно хорошая изолированность, что увеличивает вероятность успеха и уменьшает вероятность побочных эффектов. К числу наиболее популярных подходов является использование стволовых клеток, устранение сенесцентных клеток с помощью сенолитиков.
Клинические испытания эффективности клеточной терапии при глазных патологиях проводятся уже много лет. В настоящее время внимание переключилось в сторону экзосом, визикулосекретированных клеток, содержащих комплекс сигнальных молекул, находящихся в цитоплазме. Экзосомы рассматриваются как более предпочтительная альтернатива стволовым клеткам. В органах глаза трансплантация стволовых клеток всегда сопровождается хирургической травмой, несет риск иммунологического отторжения, может привести к повреждению гематоретинального барьера, к формированию шрама и даже дополнительной атрофии фоторецепторов.
Накапливается все больше экспериментальных данных, показывающих, что терапевтическая эффективность экзосом не уступает эффективности клеточных терапий».
В качестве последнего примера автор привел недавние хорошие новости, касающиеся первых клинических испытаний сенолитиков для лечения глазной патологии, включая влажную ВМД и диабетический макулярный отек.
Из 8 пациентов с ДМО, получивших интравитреальную инъекцию препарата UBX1325, у 5 пациентов произошло существенно улучшение остроты зрения, которое оставалось стабильным в течение 24 недель наблюдения. Из 10 пациентов с влажной ВМД острота зрения улучшилась у 8 человек и оставалось стабильным в течение 12 недель наблюдения. В обоих случаях наблюдалось уменьшение объема жидкости.
В заключение автор выразил уверенность в том, что будущее развитие офтальмологии будет определяться развитием новых геронтологических подходов.
