20-я Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием
31 марта – 1 апреля 2023 г.
г. Казань
Организаторы: ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России; Общероссийская общественная организация «Общество офтальмологов России»
Симпозиум «Наследственные дистрофии сетчатки: от постановки диагноза к генной терапии»
С докладом «Роль офтальмогенетики в междисциплинарном подходе к ведению пациентов с наследственными дистрофиями сетчатки» выступил к.м.н. В.В. Кадышев (Москва). Офтальмогенетика представляет собой научно-клинический раздел медицины на стыке генетики и офтальмологии, направленный на изучение эпидемиологии, этиологии, патогенеза, течения и лечения наследственных глазных болезней. Наследственная офтальмопатология – это группа заболеваний глазного яблока и/или придаточного аппарата органа зрения как изолированные, так и входящие в симптомокомплекс синдромной патологии, этиологическим фактором которого являются наличие измененного генетического материала, повлекшее изменение конечного белкового продукта, участвующего в формировании одной или нескольких структур органа зрения. Среди всей наследственной патологии человека на наследственные заболевания органа зрения приходится 16-17%.
Распространенность наследственных поражений глаз составляет 1:1475. Среди патологии заднего отрезка глаза на первом месте ‒ пигментные ретиниты (8,87), на втором – болезнь Штаргардта (1,88), на третьем – атрофия зрительных нервов (1,19), на четвертом ‒ амавроз Лебера (0,99); передний отрезок глаза: врожденная катаракта (9,39), врожденный нистагм (4,94), наследственный врожденный птоз (3,92), колобома глаза (1,25).
В соответствии с топографией органа зрения доля наследственных заболеваний сетчатки составляет 35%, моногенные врожденные пороки развития – 21%, врожденные катаракты – 15%, прочие формы – 29%.
Этнические особенности распространенности наследственных заболеваний глаз: наследственные заболевания сетчатки – Республика Чувашия, Республика Татарстан, Адыгея, Удмуртия; врожденная катаракта – адыгейцы, удмурты; пигментный ретинит – татары, русские Ростовской области; врожденный птоз – абазины, адыгейцы; врожденный нистагм – удмурты, марийцы, ногайцы, осетины.
В диагностике применяются ОКТ, ЭФИ, периметрия, аутофлюоресценция, фундус-фотофиксация, прочие методы. Молекулярно-генетические методы: секвенирование NGS, прямое секвенирование по Сэнгеру, мультиплексная лигазозависимая амплификация, флуоресцентная гибридизация in situ, функциональный анализ/протогеномное исследование, масс-спектрометрия. Широкую доступность получила ДНК-диагностика в офтальмологии. Автор обратил внимание на то, что расшифровка и интерпретация результатов генетического анализа должна проводиться только генетиком (офтальмогенетиком).
Генная терапия в офтальмогенетике на сегодня доступна для пигментного ретинита 20 типа и амавроза Лебера 2 типа. Существуют следующие генотерапевтические подходы: 1. Замещение гена – для моногенных заболеваний; замещение нефункциональной или отсутствующей копии гена, вызывающего заболевание, функционирующей копией; 2. Добавление гена – для комплексных и инфекционных заболеваний; введение нового гена в организм для борьбы с болезнью; часто служит дополнением к таргетной терапии; 3. Плавление или «нокаут» гена – инактивация мутантного гена, вызывающего его сверхэкспрессию, или образование доминантно-негативного продукта за счет направленного воздействия на РНК; 4. Редактирование гена – направленное изменение нуклеотидной последовательности гена.
Для лечения наследственных заболеваний сетчатки применяется генозаместительная терапия. Цель генозаместительной терапии заключается в обеспечении достаточной экспрессии гена в достаточном количестве клеток-мишеней с целью смягчения или исправления патологического фенотипа. Области применения: заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования и Х-сцепленные заболевания. Способ применения: напрямую in vivo или посредством клеточной терапии ex vivo; применяется носитель/вектор для доставки терапевтического трансгена.
В заключение к.м.н. В.В. Кадышев отметил, что ценность офтальмогенетики заключается в том, это направление создает научную базу, дает понимание актуальности; благодаря офтальмогенетике стало возможным получение данных по территориальным и этническим особенностям генетической патологии глаз, обеспечивается понимание алгоритма диагностики, даются ответы на ежедневные вопросы при сложных клинических случаях, разрабатываются новые лекарственные средства для лечения генетической патологии глаз (сетчатки); офтальмогенетика способствует внедрению в витреоретинальную хирургию новых способов и лекарственных средств для ранее неизлечимой патологии сетчатки.
Д.м.н. И.В. Зольникова
С докладом на тему «Дифференциальная диагностика пигментного ретинита» выступила д.м.н. И.В. Зольникова (Москва). Революционным шагом является применение генозаместительной терапии в реальной клинической практике для лечения врожденного амавроза Лебера (ВАЛ) и пигментного ретинита (ПР), вызванные биаллельными мутациями в гене RPE65. Более 2 миллионов человек в мире страдают самой распространенной наследственной дистрофией сетчатки (НДС) – пигментным ретинитом.
Моногенные наследственные ретинальные и витреоретинальные заболевания подразделяются на заболевания с преимущественным поражением палочкового аппарата, с преимущественным поражением колбочкового аппарата и витреоретинопатии.
Пигментный ретинит представляет собой обширную группу наследственных дистрофий сетчатки, характеризующаяся прогрессирующей первичной дегенерацией палочковых и колбочковых фоторецепторов; возникает в любом возрасте; прогрессирует с различной скоростью; распространенность 1 случай на 4000 человек.
Заболевание является генетически гетерогенным; в структуре наследственных заболеваний сетчатки доля ПР составляет примерно половину общего количества НЗС.
Клиническими признаками ПР являются ночная слепота, нистагм, нарушение фиксации слежения за предметами, изменения на глазном дне, сужение полей зрения, дегенерация сетчатки, сложность при темновой адаптации, некорригируемое снижение остроты зрения, нарушение цветового зрения, чувствительность к свету.
Клиническая картина ПР: восковидная бледность ДЗН, сужение артериол, пигментация сетчатки в виде «костных телец»; встречается также беспигментная форма ПР.
Методы диагностики ПР. Клинические: авторефрактометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия; инструментальные: электрофизиологические, периметрия, ОКТ, аутофлюоресценция; молекулярно-генетические: NGS, секвенирование по Сэнгеру, полноэкзомное и полногеномное секверирование, MLPA.
Признаками ПР при проведении ОКТ являются атрофия наружных слоев сетчатки, альтерация ПЭС при сохранной эллипсоидной зоне, кистозный макулярный отек, нарушения витреоретинального интерфейса, эпиретинальная мембрана, ламеллярный разрыв. На ангио-ОКТ наблюдается снижение кровотока в поверхностном и глубоком капиллярных сплетениях и перипапиллярном капиллярном сплетении.
Аутофлюоресценция глазного дна при ПР показывает фокусы гипоаутофлюоресценции, кольцо Робсона-Холдера, представляющего собой усиление аутофлюоресценции в виде кольца, отражает границу между функционально нормальной сетчаткой и сетчаткой с отсутствием функциональной активности.
Дифференциальная диагностика ПР: другие прогрессирующие дегенерации сетчатки, стационарные наследственные заболевания сетчатки, хориоретинальные дистрофии, витреоретинальные дистрофии, женщины – носители наследственных заболеваний, сцепленных с Х-хромосомой, синдромные формы ПР, метаболические болезни, митохондриальные болезни, ретинотоксичность лекарственных препаратов, хориоретинальные инфекции, последствия воспалительных заболеваний и др.
Автор обратила внимание на отличия между ПР и ВАЛ. ВАЛ представляет собой группу рано проявляющихся дистрофий (при рождении или на первых месяцах жизни) сетчатки (аутосомно-рецессивные), приводящие к тяжелой потере зрения в раннем возрасте (часто к 1 году жизни). Для ВАЛ характерны дистрофия сетчатки, нистагм, вялые или отсутствующие зрачковые реакции (амавротический зрачок), окулопальцевый симптом Франческетти, угасшие или угасающие скотопические и фотопические виды ЭРГ, гиперметропия.
ВАЛ является генетически гетерогенным заболеванием, затрагивающим такие процессы, как зрительный цикл, фототрансдукцию, цилиарный транспорт, морфогенез фоторецепторов, синтез гуанина.
Болезнь Штаргардта (БШ) – наследственное заболевание – проявляется макулярной дегенерацией в желтых и белых пятнах, сопровождается центральной скотомой, снижением ретинальной плотности с отсутствием пика мультифокальной ЭРГ, дефектом эллипсоидной зоны. Глазное дно при БШ характеризуется относительной сохранностью перипапиллярной сетчатки.
Дегенерация сетчатки с поздним началом (L-ORD) сопровождается атрофией пигментного эпителия, дефектом мультифокальной ЭРГ в центральных и парацентральных зонах.
Стационарные заболевания сетчатки: врожденная стационарная ночная слепота (ВСНС) характеризуется нормальным глазным дном, нормальной аутофлюоресценцией, негативной конфигурацией электроретинограммы при нормальной ОКТ.
Д.м.н. И.В. Зольникова отметила также хороидермию, атрофию Гирата (АГ). Среди витреоретинальных дистрофий – сцепленный с Х-хромосомой ювенильный ретиношизис, синдром усиления функции S-колбочек (синдром Фавре-Гольдмана), синдром Вагнера (эрозивную витреоретинопатию), витреоретинопатию по типу «хлопьев снега».
Сцепленный с Х-хромосомой ювенильный ретиношизис характеризуется «спицами в колесе» в макулярной области, негативной конфигурацией ЭРГ, фовеальным шизисом – псевдокистами во внутренних слоях сетчатки.
Синдром усиления S-колбочек (синдром Фавре-Гольдмана) характеризуется мелкими нумулярными (монетовидными) пигментными фокусами, фовеальным шизисом, изменениями стекловидного тела.
ПР следует также дифференцировать с синдромными формами ПР, а именно: с синдромом Ашера, синдромом Барде-Бидля, синдромом Коэна, синдромом Жубера, синдромом Сениора-Локена; метаболическими болезнями, митохондриальными болезнями, токсическими ретинопатиями, фенотиазиновыми ретинопатиями; инфекциями – сифилисом, краснухой, туберкулезом; с исходом воспаления сетчатки – саркоидозом, острой задней мультифокальной плакоидной пигментной эпителиопатией, хориоретинопатией по типу «выстрел дробью», серпингозной хороидопатией, диффузным односторонним нейроретинитом, системной красной волчанкой.
«Другое» включает дефицит витамина А, паранеопластический синдром, травму, сидероз глазного яблока, старую отслойку сетчатки, пигментную паравенозную ретинохориоидальную атрофию, острую зональную оккультную наружную ретинопатию.
В заключение автор подчеркнула, что дифференциальная диагностика ПР является сложной и требует привлечения высокотехнологичных методов диагностики (ЭРГ, ОКТ, ФАФ, молекулярно-генетической диагностики). Имеющаяся и разрабатываемая генная терапия требует правильной постановки диагноза на ранних стадиях, что обуславливает необходимость ранней диагностики наследственных заболеваний сетчатки.
Страницы: 1 2
