4 ноября 2016 года, Израиль, Эйлат
Большая часть антиглаукомной терапии по-прежнему направлена на снижение внутриглазного давления (ВГД), хотя известно, что у многих пациентов нормализация офтальмотонуса сама по себе не предотвращает развития оптиконейропатии и выпадения полей зрения. Более того, подтверждено, что гибель ганглиозных клеток сетчатки продолжается, несмотря на снижение ВГД. Таким пациентам остается надеяться на возможности современной ретинопротекторной терапии. Однако в настоящее время эффективность многих препаратов, относящихся к этой группе, а также спектр показаний к их применению, дозировки и частота курсов остаются дискутабельны. Именно с этой целью и было принято решение об организации Экспертного совета по проблемам ретинопротекции на базе Российского глаукомного общества.
Слева направо: к.м.н. А.В. Селезнев (Иваново), к.м.н. С.Ю. Петров (Москва), проф. О.И. Лебедев (Омск), проф. Е.А. Егоров (Москва), проф. В.П. Еричев (Москва), проф. В.В. Страхов (Ярославль), д.м.н. И.А. Лоскутов (Москва), к.м.н. Д.А. Дорофеев (Челябинск), д.м.н. Е.Н. Саверская (Москва)
Первое заседание Cовета было проведено на «Земле обетованной», исполненной нерешенных загадок, как и сама ретинопротекция. С первым докладом о «Современных представлениях о строении и функциях сетчатки» выступил профессор В.В. Страхов (Ярославль). Масштаб экспансии глаукомной нейродегенерации, согласно современным теориям, охватывает весь зрительный анализатор: начиная с наружных слоев сетчатки, включая пигментный эпителий, и заканчивая зрительной корой. В настоящее время установлено структурно-функциональное повреждение всех нейронов сетчатки при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ), имеющее важное патогенетическое и клиническое значение. Но остается открытым вопрос: что является глаукомной мишенью в сетчатке: нейрональная цепь, межклеточное пространство или нейроглия? Нейроглия сетчатки, описанная Р. Вирховым в 1858 году, включает в себя клетки Мюллера, астроциты и микроглию. Отростки мюллеровских клеток покрывают оболочкой тело и отростки нейронов сетчатки, обеспечивают ее структурную поддержку, имеют механосенсоры, реагирующие на колебания ВГД, участвуют в проведении света в виде живого оптоволокна, покрывают своими отростками кровеносные сосуды сетчатки и сами по себе являются существенным компонентом гематоретинального барьера, являясь дирижерами и исполнителями метаболизма.
Астроциты же располагаются преимущественно во внутренних слоях сетчатки. Являясь важной частью гематоофтальмического барьера, они отдают отростки к кровеносным сосудам и нейронам и, как основные производители VEGF, вовлечены в васкуляризацию сетчатки. Астроциты относительно неподвижны и становятся реактивны только в ответ на определенные раздражители, в том числе повышенное ВГД, эксайтотоксичность и ретинальную ишемию. Астроциты, как и клетки Мюллера, имеют механические сенсоры, позволяющие им ощущать движения глаз и другие возмущения сетчатки, например, повышение ВГД. Они, через механосенсорные ионные каналы Ca2+, реагируют на механические силы, вызывая реактивный глиоз, который способен изменить сосудорасширяющую роль астроглиальных клеток, разрушая их сосудистые контакты. Микроглия образует популяцию резидентных макрофагов. В здоровых условиях клетки микроглии обнаруживаются во всех слоях сетчатки глаза. В «активированном состоянии» морфология клеток более амебовидная, и они демонстрируют псевдоподии. Микроглия выполняет специализированные иммунные задачи, отвечая на специфические стимулы секрецией цитокинов и нейротрофических факторов, устанавливает тесную связь с нейронами и другими клетками таким образом, что они способствуют ремоделированию нейрональных цепей, элиминирует остатки клеток и разрушенных синапсов. Ответ микроглии на местные повреждения зависит от присутствия внеклеточного АТФ и включает в себя специфическое распространение отростков клеток микроглии на поврежденный участок. Этот механизм был назван «эффектом паука» (паук в середине сети отвечает на вибрацию, вызванную «злоумышленником», и перемещается к месту, где находится добыча, после чего возвращается к состоянию «бдительности» в середине сети). Глиальные клетки, имея внутренние сигнальные системы, играют важную роль в иммунитете, ангиогенезе и нейропротекции. Однако, несмотря на то что нейроглия реагирует на травмы в качестве части защитного механизма для восстановления гомеостаза, при ее нарушениях — эти клетки сами становятся элементами патогенеза. Это значит, что на необъятном поле патогенеза первичной глаукомы появился новый «игрок» — «нейроглия», причем в универсальном амплуа защитника и нападающего одновременно. В сложившейся ситуации как никогда актуальна нейропротекторная защита антагонистами глутамата, блокаторами Са2+ каналов, антиоксидантами, агонистами 2-адренергических рецепторов, а также ретинопротекция пептидными биорегуляторами и клеточными технологиями.
С докладом о «Клинико-фармакологических подходах к базисным основам ретинопротекции и механизмах действия ретинопротекторов пептидной природы» выступила профессор кафедры фармации Института медико-социальных технологий Е.Н. Саверская (Москва). Долгое время глаукома рассматривалась как мультифакториальное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей оптиконейропатией, патологическими изменениями полей зрения и гибелью ганглиозных клеток сетчатки. Сегодня о глаукоме начинают говорить как о патологии со структурно-функциональным повреждением всех нейронов сетчатки. Расстройства микроциркуляции, вероятно, могут быть одним из ведущих компонентов ретинальной ишемии, представляя собой патологическую цепь событий: сужение приводящих артерий, уменьшение перфузионного давления, нарушение реологических свойств крови, капиллярный стаз, возникновение гипоксии, метаболическая дисфункция клеток, гибель клеток сетчатки (апоптоз). Ишемия, с последующей реперфузией сетчатки и головки зрительного нерва (ЗН), приводит к активации глутамат-Ca2+ каскада, выбросу провоспалительных цитокинов и образованию свободных радикалов, повреждающих эндотелий и инициирующих расстройства ауторегуляции капиллярного кровотока сетчатки. Ганглиозные клетки сетчатки в условиях ишемии утрачивают толерантность к прежним колебаниям артериального и внутриглазного давления. Процессы ишемии создают сложности в доставке ЛС к поврежденным клеткам сетчатки, т.к. в условиях низкого перфузионного давления через барьеры «кровь-сетчатка» и «кровь-зрительный нерв» процессы обмена не осуществляются, а метаболизм в аксонах идет пассивно за счет диффузии из интерстициальной жидкости макроглиального окружения. Одним из универсальных молекулярных механизмов патогенеза заболеваний сетчатки является окислительный стресс. УФ-спектр видимого света способен инициировать свободнорадикальные реакции и агрегацию клеточных компонентов клеток сетчатки. Нарушение баланса между окислительными и антиоксидантными системами приводит к окислительному повреждению белков, нуклеиновых кислот и, прежде всего, липидов клеточных мембран. Липиды сетчатки по своему составу характеризуются высоким уровнем полиненасыщенных жирных кислот, являющихся основным субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Вышеперечисленные факторы подводят базу под необходимостью в ретинопротекторной терапии. Ее целью при глаукоме является уменьшение явлений дистрофии поврежденных клеток сетчатки и сохранение целостности структур неизмененных элементов. Фармакологические характеристики препаратов ретинопротекторного действия должны иметь специфические точки приложения (рецепторы) в структурах сетчатки, проявлять ретинопротекторную активность с достоверной эффективностью в отношении клеток сетчатки, достигать сетчатки и стекловидного тела в концентрациях, оказывающих ретинопротекторный эффект при использовании в клинических дозировках, и, что особенно важно, ретинопротекторная активность препаратов должна быть доказана клиническими исследованиями в рамках доказательной медицины.
Ретинопротекторные фармакологические эффекты препаратов пептидной природы поддерживают структурный и функциональный гомеостаз клеточных популяций. В целостном организме существует система биологических регуляторов (эндогенные пептиды), переносящих информацию, необходимую для нормального функционирования, развития и взаимодействия клеточных популяций (т.е. для поддержания гомеостаза). Одной из наиболее важных регуляторных функций эндогенных пептидов является ограничение чрезмерной активации свободнорадикальных процессов, прежде всего — ПОЛ, поддержание способности системы антиоксидантной защиты противодействовать окислительному стрессу. Пептиды регулируют процессы, происходящие внутри клеток, при помощи нескольких механизмов: взаимодействия с молекулами ДНК (транскрипционные факторы), при помощи фосфорилирования или дефосфорилирования других белков, при помощи взаимодействия с рибосомой или молекулами РНК (факторы регуляции трансляции), воздействуя на процесс удаления интронов (факторы регуляции сплайсинга) и влияния на скорость распада других белков.
Лекарственные препараты полипептидной природы представляют собой низкомолекулярные соединения пара- и аутокринной природы, выполняют функции внутри- и межклеточных мессенджеров, участвуют в переносе информации между группами клеток, регулируют их активность, обладают полифункциональным действием.
В частности, Ретиналамин улучшает внутриклеточный синтез белка, регулирует процессы ПОЛ, нормализует функции клеточных мембран, оптимизирует энергетические процессы клеток, улучшает метаболизм тканей глаза. Восстанавливая сетчатку на всех уровнях, Ретиналамин способствует улучшению функции глиальных клеток при дистрофических изменениях, стимулирует фоторецепторы, улучшает функциональное взаимодействие фоторецепторов и пигментного эпителия, ускоряет восстановление световой чувствительности сетчатки.
С докладом «Современные подходы к экспериментально-клиническому обоснованию механизма ретинопротекции при глаукоме» выступил профессор В.П. Еричев. Нейропротекторная терапия — мероприятия, направленные на предотвращение каскада реакций, вызывающих поражение нейронов, а нейропротекция при глаукоме — защита нейронов сетчатки и нервных волокон зрительного нерва от повреждающего действия различных факторов. К нейротрофическим факторам и нарушению их аксонального транспорта относят фактор роста нервов, нейротрофический фактор мозга, нейротрофин-3 и нейротрофин-4/5.
При нарушении функций ряда специфических рецепторов (Trk и 75NTR) не происходит связывание рецепторов нейротрофинами, клетки не получают достаточного количества нейротрофинов, не запускаются сигнальные каскады, снижается ответ ганглиозных клеток и клеток Мюллера на стимуляцию и развивается апоптоз. В нарушение глиально-нейрональных взаимодействий вовлечены астроциты диска зрительного нерва, клетки Мюллера и реактивная микроглия. Профессор Еричев также подробно остановился на возможностях изучения апоптоза на экспериментальных моделях глаукомы: лазерная коагуляция трабекулярной сети, инъекция гипертонического раствора в эписклеральную вену, аппликация преднизолона, введение химотрипсина или бетаметазона и др.
Профессор Е.А. Егоров доложил о «Клинических аспектах ретинопротекции в офтальмологической практике». С его точки зрения, нейропротекция — это стратегия лечения болезней нервной системы посредством предотвращения гибели структурно-функциональных элементов нервной ткани.
В свою очередь, нейропротекторы влияют на ганглиозные клетки и предотвращают их гибель. Нейропротекция в офтальмологии направлена прежде всего на коррекцию метаболических нарушений, возникающих при глаукоме в головке зрительного нерва. Кроме того, целью лечения является улучшение местной микроциркуляции и трофики тканей, нормализация реологических свойств крови, увеличение основного и коллатерального кровообращения. Пептидные биорегуляторы (цитомедины) — вещества полипептидной природы, полученные из различных органов и тканей (головного мозга, гипоталамуса, костного мозга, селезенки, лимфатических узлов, кровеносных сосудов, легких, печени, вилочковой железы, сетчатки и других). Изучение возможности применения нейропептидов в офтальмологии началось в 1987 году. Преимуществами применения пептидов в офтальмологии являются высокая физиологическая активность, наличие нескольких лигандных групп связывания, обусловливающее полифункциональность фармакологического действия, короткое время жизни, обеспечивающее практически полное отсутствие побочных эффектов. Представителем данного класса является препарат Ретиналамин. Он стимулирует фибринолитическую активность крови, оказывает иммуномодулирующее действие (увеличивается экспрессия рецепторов на Т- и В-лимфоцитах, повышается фагоцитарная активность нейтрофилов), уменьшает деструктивные изменения в пигментном эпителии сетчатки при различных формах дегенерации, модулирует активность клеточных элементов сетчатки, улучшает эффективность функционального взаимодействия пигментного эпителия и наружных сегментов фоторецепторов. Кроме комплексной терапии глаукомы, рекомендован при диабетической ретинопатии, пигментной абиотрофии сетчатки, инволюционных центральных хориоретинальных дистрофий, тромбоза ЦВС и ее ветвей, а также в комплексной терапии травм глазного яблока. Коротко охарактеризовав современные группы ретинопротекторных препаратов, Евгений Алексеевич остановился на результатах Всероссийского скринингового исследования эффективности Ретиналамина в лечении компенсированной открытоугольной глаукомы, где исследуемый препарат продемонстрировал повышение остроты зрения на всех сроках наблюдения, снижение показателей ВГД на всех сроках наблюдения в рамках нормальных значений, расширение границ поля зрения через 1 и 3 месяца после лечения, стабилизацию показателей на всех стадиях глаукомы, больше на 1 и 2 стадиях. Таким образом, нейропротекторное лечение препаратом Ретиналамин следует назначать на всех стадиях глаукомы, улучшение показателей после курса Ретиналамина происходит в течение 3-х месяцев, а наибольшая эффективность нейропротекторной терапии выявляется у пациентов с I и II стадией ПОУГ.
В сообщении на тему «Обзор современных российских и зарубежных клинических рекомендаций по ретинопротекторной терапии офтальмологических заболеваний» С.Ю. Петров подробно осветил современные аспекты терапии препаратами, обладающими нейропротекторной активностью. Было доложено о результатах экспериментальных и клинических исследованиях антагонистов глутамата, нейротрофических факторов, блокаторов Са2+ каналов, антиоксидантов, агонистов 2-адренергических рецепторов, ингибиторов синтазы оксида азота, местных гипотензивных препаратов с эффектом регуляции кровотока, а также о возможностях трансплантации стволовых клеток. Так или иначе, за последние 30 лет у многих препаратов были выявлены свойства нейропротекторов при глаукоме, но до клинических испытаний дошли единицы (бримонидин и мемантин). Экстраполяция экспериментальных данных в клинику сопряжена с рядом проблем: сложность повторения течения заболевания в эксперименте, временные рамки (травма vs хроническое течение), сложность оценки эффекта (гистология vs клиника). Актуальной задачей докладчик считает разработку рекомендаций для экспериментальных и клинических исследований по нейропротекции с мультидисциплинарным подходом. В конце сообщения Сергей Юрьевич остановился на результатах проведенного мета-анализа рандомизированных клинических исследований эффективности и безопасности нейропротекторной терапии глаукомы препаратом Ретиналамин. Авторами работы было проанализировано более 300 статей по заявленной теме и отобрано 9 работ для мета-анализа. В результате были установлены достоверное увеличение остроты зрения, преимущественно в ранних стадиях, тенденция к снижению офтальмотонуса вне зависимости от стадии нейропатии, положительная динамика периметрии по числу скотом и суммарной границы поля зрения и увеличение толщины слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) в различные сроки после терапии. Однако в целом работы характеризует разнородность методов и доз препарата, отличающихся от официально рекомендованных, отсутствие единых методов диагностики и сроков обследования и критериев оценки эффективности и низкий уровень статистической обработки, что обуславливает необходимость проведения рандомизированного мультицентрового клинического исследования Ретиналамина в России.
В докладе «Практика назначения ретинопротекторной терапии в условиях хирургического лечения пациентов с сосудистыми заболеваниям сетчатки» И.А. Лоскутов остановился в первую очередь на актуальности современного подхода к балансу между оптимальным уровнем офтальмотонуса и выбором метода лечения. Были продемонстрированы результаты современных международных исследований, касающихся взаимосвязи ВГД и прогрессии глаукомной нейропатии, а также важность ретинопротекторной поддержки.
Доклад «Ретинопротекция на этапах пред- и послеоперационного лечения пациентов с глаукомой» был сделан А.В. Селезневым, доцентом кафедры оториноларингологии и офтальмологии Ивановской медицинской академии. Докладчик представил анализ назначения ретинопротекции при глаукоме в Ивановской области по данным первичной медицинской документации, а также оценку эффективности проводимой ретинопротекторной терапии самими офтальмологами. В качестве терапии в послеоперационном периоде делается выбор в пользу Ретиналамина, Мексидола, витаминотерапии, Семакса, блокаторов кальциевых каналов, Эмоксипина и Цитиколина. Под нейроретинопротекцией большинство врачей понимают улучшение питания сетчатки витаминами и антиоксидантами. Их назначение охватывает пациентов с 2-3 стадией глаукомы. В эффективность терапии в целом офтальмологи верят и проводят ее постоянно.
С докладом «Анализ применения ретинопротекторов на амбулаторном этапе сопровождения пациентов с различной офтальмологической патологией» выступил Д.А. Дорофеев (Челябинск). Докладчик отметил, что именно глаукома является наиболее частой причиной назначения ретинопротекторных препаратов. Однако основанием для назначения терапии в подавляющем большинстве случаев является не состояние пациента, а его желание лечиться.
Интересное сообщение о «Реальной практике назначений ретинопротекторной терапии по данным исследований фармацевтического рынка» сделала ведущий менеджер по медицинскому маркетингу ООО «Герофарм» О.Б. Соловьева. Согласно анализу рынка, Ретиналамин назначается преимущественно при болезнях сетчатки и сосудистой оболочки, Семакс — при глаукоме, Кортексин — одинаково часто при глаукоме, болезнях сетчатки и зрительного нерва, Мексидол и Эмоксипин — при болезнях сетчатки и сосудистой оболочки.
В целом за последние 4 года отмечается рост рынка нейропротекторных препаратов, за исключением продаж Эмоксипина.
С подробным «Анализом образовательных программ по фармакотерапии офтальмологических заболеваний в рамках додипломного и последипломного образования врачей» в современных медицинских ВУЗах выступил профессор О.И. Лебедев (Омск), заведующий кафедрой офтальмологии, декан лечебного факультета Омского медицинского университета. Был сделан упор на низкий уровень доступности соответствующей информации на сайтах учреждений. Профессор остановился на перечне профессиональных компетенций (ПК-20), соотнесенных с планируемыми результатами освоения образовательной программы студентами: знать методы лечения и показания к их применению; механизм лечебного действия физиотерапии, показания и противопоказания к ее назначению, особенности проведения; уметь сформулировать показания к избранному методу лечения с учетом этиотропных и патогенетических средств, обосновать фармакотерапию у конкретного глазного больного, определить путь введения, режим и дозу лекарственных препаратов, оценить эффективность и безопасность проводимого лечения; владеть основными врачебными диагностическими и лечебными мероприятиями по оказанию первой врачебной офтальмологической помощи при неотложных состояниях.
Доклад «Применение ретинопротекторных препаратов при лечении глаукомы и приверженность пациентов к терапии в Российской Федерации (проект фармако-эпидемиологического исследования)» профессора Е.Н. Саверской завершил теоретическую часть Совета. Достижения современной медицины последних лет значительно расширили знания о патогенетических аспектах данного заболевания, методах его диагностики и лечения. Современные клинические рекомендации по диагностике и лечению глаукомы базируются на большой доказательной базе и имеют своей основной целью оказать практическому врачу помощь в рациональном выборе тактики медикаментозной терапии пациентов с различными стадиями течения данного заболевания. Вместе с тем среди незрячих лиц старшей возрастной группы инвалидность вследствие глаукомы находится на первом месте, что может косвенно свидетельствовать о нерациональном выборе врачами-офтальмологами лекарственных препаратов как для устранения непосредственных патогенетических факторов, так и для профилактики отдаленных последствий прогрессирования данного заболевания. Общеизвестным является факт существования большого разрыва между рекомендациями и реальной клинической практикой. Зачастую врачи ссылаются либо на незнание о существовании рекомендаций, либо не доверяют им и считают слишком перегруженными информацией. Также на решение в выборе того или иного препарата влияют личный опыт врача, социальные и экономические факторы. В настоящее время данное фармакоэпидемиологическое исследование может стать единственным крупным общероссийским исследованием по изучению реальной практики применения препаратов, обладающих ретинопротекторным действием, у пациентов с глаукомой. Результаты данного исследования позволят выявить проблемы нерационального выбора ретинопротекторной терапии, разработать пути ее оптимизации и увеличить долю пациентов, постоянно получающих ретинопротекторы, что будет способствовать сохранению зрения у пациентов с глаукомой.
В рамках решения дискуссионных вопросов Совет постановил признать ретинопротекцию актуальной проблемой в системе медикаментозной терапии глаукомной оптической нейропатии в России, подготовить проведение экспериментального исследования действия Ретиналамина в клеточных культурах, исследование эффективности и безопасности Ретиналамина в нейропротекторной терапии первичной открытоугольной глаукомы и фармако-эпидемиологическое исследования нейропротекторной терапии в России, а также начать подготовку методических руководства по ретинопротекции для пациентов и практикующих врачей.
Материал и фото подготовил к.м.н. С.Ю. Петров
