20 мая 2022 г. в онлайн формате прошел XI Международный симпозиум «Проблемные вопросы глаукомы».
В своем вступительном слове профессор Н.И. Курышева, по инициативе которой был организован телемост Москва – Пекин, подчеркнула, что на протяжении 10 предшествующих лет на симпозиуме обсуждались наиболее сложные и неоднозначные в своем решении проблемы диагностики и лечения глаукомы, а первый симпозиум в 2012 г. был как раз посвящен нейропротекторному лечению. И вот спустя 10 лет ведущие глаукоматологи вернулись к обсуждению этой проблемы, но уже на новом витке развития науки, которые произошли в области нейропротекции и нейродегенерации.
Участников симпозиума приветствовал академик РАН В.А. Черешнев. Он подчеркнул важность проблемы, обратил внимание на ее сложность и многоликость: причин нейродегенерации много – от биохимических и молекулярных нарушений до последствий вирусных воздействий на организм. Переход вирусов из разряда зоонозов к антропозоонозам происходит все быстрее. Процессы, которые раньше занимали сто лет (пример – ВИЧ-инфекция), теперь сократились до полувека, что относится к инфекции, пандемия которой охватила в настоящее время человечество. Вирусные инфекции – это всегда путь к аутоиммунным процессам, которые оказывают тяжелое повреждение нервной системы. В заключение своей приветственной речи академик В.А. Черешнев привел слова нашего великого соотечественника химика Д.М. Менделеева: «Без светоча науки и с нефтью будут потемки».
Первый доклад на тему «Нейродегенерация и нейропротекция как глобальная медико-социальная проблема» сделал академик РАН, заведующий лабораторией гормональной регуляции Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН М.В. Угрюмов. Он подчеркнул, что глаукома является хроническим нейродегенеративным заболеванием, в своем патогенезе имеет много общего с болезнью Альцгеймера и Паркинсона. В начале 1990-х годов исследователи были полны энтузиазма, связанного с пересадкой нейронов (стволовых клеток). Экспериментальные исследования давали прекрасные результаты. Позже подобные эксперименты начались и с пересадкой клеток сетчатки. Однако в клинике положительные результаты не наблюдались. Объяснение заключалось в том, что недостаточно заменить погибший нейрон, необходимо восстановление всей нейрональной сети. По мнению академика М.В. Угрюмова, пересадка стволовых клеток никогда не станет решением проблемы лечения нейродегенерации. Более надежный путь лежит в раннем выявлении заболевания и превентивной терапии. Проблема ранней диагностики существует до сих пор. Очевидно, поиск должен идти в плоскости ранних метаболических нарушений и в исследовании гуморальных сред (слезы, крови, спинномозговой жидкости и т.д.). Нейродегенерация охватывает целый ряд заболеваний, связанных как с центральной нервной системой, так и с органом зрения. Среди этих заболеваний ‒ глаукома. Выявление заболеваний на доклинической стадии – наиболее перспективное направление в предупреждении их манифестации.
Докладчик рассказал об исследованиях, которые проводит его команда в области ранней диагностики болезни Паркинсона путем визуализации живых допаминэргических нейронов (рис.1).
Речь идет о выявлении биомаркеров в биологических средах у пациентов с ранними симптомами заболевания и валидация их в экспериментальных моделях, а также – у пациентов из группы риска. Важно, что в этих исследованиях были определены пороговые значения биомаркеров, при которых болезнь переходила в клиническую стадию. Примечательно, что у пациентов этой «переходной» зоны исследователи регистрировали стойкой повышение ВГД, хотя и не слишком высокое.
Академик М.В. Угрюмов подчеркнул, что большую роль в нейровосстановлении играет нейропластичность (или пластичность нервной системы). Это означает, что функцию погибших нейронов могут взять на себя другие, еще сохраненные нервные клетки. Это же относится и к нейротрансмиттерам, и к их рецепторам. Более того, сама конфигурация синопсов в ЦНС может перестраиваться, порой очень быстро, что приводит к формированию новых «нейрональных ансамблей». Таким образом, нейропластичность головного мозга представляет собой перспективное направление исследований.
Рассматривая направления превентивной терапии, докладчик отметил, что речь идет не о каком-то одном препарате, а о «коктейле лекарств». В него должны входить и антиоксиданты, и препараты, направленные на протеиновый мисфолдинг (агрегацию белковых молекул), и предупреждение патологической (прионоподобной) миграции этих агрегатов. Важную роль играют антиапоптотические препараты (ингибиторы каспаз) и нейротрофические факторы. По мнению докладчика, раннее превентивное лечение способно значительно отсрочить дебют клинических проявлений, что может существенно повлиять на стоимость терапии. Очень важно обеспечивать адресную доставку препарата (в конкретный пораженный нейрон), что позволит избежать системных побочных реакций. Именно над таким препаратом ведется сейчас работа в лаборатории, возглавляемой академиком М.В. Угрюмовым.
В докладе «Патогенез дегенерации в ЦНС и при глаукоме: последние данные» профессор В.Г. Лихванцева представила сравнительную характеристику патогенетических механизмов при болезни Альцгеймера, Паркинсона и глаукомной оптиконейропатии. Докладчик подчеркнула, что между этими заболеваниями имеется много общего, например, отложение тау-белка, амилоида-бета, развитие нейровоспаления и поражение гематоофтальмического барьера (рис.2).
Рис. 2. Сравнительная характеристика нейродегенеративных заболеваний
Как подчеркнула докладчик, различия заключаются, главным образом, в уровне поражения и, соответственно, – в клинических проявлениях.
Докладчик подробно остановилась на защитной и патологической роли микро- и макроглии в патогенезе нейродегенерации и нейровоспаления. Новые данные в этой области открывают перспективы в будущем нейропротекторном лечении. В докладе был сделан также акцент на важности оксидативного стресса и митохондриальной дисфункции в развитии заболевания.
Учитывая взаимозависимость между митохондриальной дисфункцией и нейровоспалением, новые стратегии нейропротекции при глаукоме должны быть направлены на митохондриальную дисфункцию. Нейротрофическое лечение глаукомы играет ключевую роль в нейропротекции и направлено на защиту нейронов от других факторов, вызывающих нейродегенерацию.
Профессор В.Г. Лихванцева рассказала о роли аутоиммунных процессов в патогенезе ГОН при глаукоме нормального давления, поделилась данными собственных исследований. Достигнуто новое понимание патогенеза нейродегенерации, в котором важную роль играют нейровоспаление и аутоиммунные расстройства. Была показана динамика системных нейроантител при разных стадиях глаукомы и корреляция указанных показателей с параметрами ОКТ макулярной зоны. По мнению докладчика, данные антитела можно рассматривать как биомаркеры в диагностике глаукомы.
В докладе профессора А.А. Шпака на тему «Нейротрофические факторы в защите нейронов сетчатки: роль в патогенезе глаукомы» автор подчеркнул, что их недостаток ведет к снижению уровня защиты ганглиозных клеток от апоптоза. В настоящее время ведутся активные разработки применения нейророфических факторов (НФ) в виде имплантов (например, с содержанием цилиарного нейротрофического фактора) или фактора роста нервов (NGF), применение которого уже одобрено FDA в виде глазных капель при нейротрофическом кератите. Ведутся также экспериментальные исследования данного НФ при глаукоме. В клинике уже были проведены неоднократные исследования по содержанию фактора головного мозга (BDNF) в слезе, сыворотке крови и во влаге передней камеры, а цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) – в камерной влаге. В докладе автор остановился на результатах собственных исследований по содержанию указанных НФ в биологических жидкостях больных глаукомой. Так, впервые были установлены количественные показатели содержания NGF и глиального нейротрофического фактора (ГНТФ) во влаге передней камеры и слезной жидкости пациентов с глаукомой и возрастной катарактой. Кроме того, было показано, что у пациентов с ПОУГ в начальную стадию отмечается выраженное снижение концентрации (ГНТФ) во всех изученных биологических жидкостях, особенно в слезе и влаге передней камеры, а уровень CNTF во влаге передней камеры достоверно коррелировал с индексом полей зрения. В то же время автор не исключает возможности того, что снижение уровня НФ в изученных биологических в жидкостях является следствием глаукомы.
В ходе дискуссии профессор В.Г. Лихванцева дала положительную оценку перспективам в исследовании аутоиммунных звеньев патогенеза ГОН в плане оценки эффективности проводимой нейропротекторной терапии. Однако эти процессы многолики, и разные отделы сетчатки и зрительного нерва могут повреждаться в ходе различных механизмов аутоиммунизации. С другой стороны, отметила В.Г. Лихванцева, перспективным может оказаться лечение нейровоспаления, например, антагонистами компонентов комплемента, как это обсуждается в настоящее время относительно лечения ВМД.
Академик М.В. Угрюмов, отвечая на вопрос о возможности применения одних препаратов в лечении как нейродегенерации ЦНС, так и глаукомы, подчеркнул, что в отличие от некоторых успешных клинических испытаний при глаукоме, в частности, по использованию нейротофических факторов (например, фактора роста нервов), в лечении заболеваний ЦНС (болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона) таких успехов пока не наблюдается. Это может быть связано с трудностями доставки препаратов, связанных с их системным введением, в то время как адресная доставка пока разработана недостаточно.
Отвечая на вопрос о целесообразности курсовых лечений нейропротекторами, академик М.В. Угрюмов подчеркнул, что нейродегенерация – процесс хронический, приостановить который возможно при раннем начале лечения, пока не развился дефицит соответствующего нейротрансмиттера. Далее лечение, очевидно, зависит от стадии нейродегенерации. Только в экспериментальных моделях можно разработать методологию, учитывающую дозу препаратов, их сочетание и частоту введения. Лишь после этого полученные схемы можно переносить на стадию клинических испытаний. Однако на сегодняшний день указанные методологии не разработаны.
Отвечая на вопрос о диагностических возможностях исследования нейротрофических факторов в слезе, профессор А.А. Шпак назвал перспективными исследования BDNF, поскольку для них определена достоверная корреляция с их содержанием внутри глаза (во влаге передней камеры); что касается нейротрофических факторов, у которых этой корреляции нет (цилиарный НФ), такой перспективы не просматривается. Кроме того, необходимо иметь ввиду, что в настоящее время такого рода исследования трудоемки и затратны.
Большой интерес вызвал доклад президента Китайской и Азиатско-Тихоокеанской ассоциации офтальмологов Нинли Ван. В своем докладе «Медикаментозное лечение глаукомы без использования глазных капель» автор указал на неуклонный рост количества больных глаукомой (особенно, ПОУГ) во всем мире: к 2040 г. это количество превысит 111 млн. человек. Более, чем у половины больных, ГОН продолжает прогрессировать, несмотря на снижение ВГД. В Китае доля больных с глаукомой нормального давления (ГНД) составляет 83%. Поэтому, подчеркнул докладчик, в центре внимания должно быть не ВГД, а ганглиозные клетки сетчатки (ГКС). Для их лечения предложены различные способы: генная терапия, электростимуляция, фотобиомодуляция, применение стволовых клеток. Однако все они носят инновационный характер и пока мало применимы в клинике. В этом смысле медикаментозная терапия представляется наиболее доступной и безопасной при длительном применении. Это, прежде всего, препараты, действие которых направлено на улучшение сосудистой регуляции, повышение кровотока в зрительном нерва (блокаторы кальциевых каналов и гингко). При их назначении, по мнению профессора Вана, следует обращать внимание на кровоток в хориокапиллярах перипапиллярной сетчатки, а также оценивать кровоток в ногтевой пластинке, особенно в ходе проведения холодового теста. Большое внимание докладчик уделил витаминотерапии, отметил роль никотинамида (B3), витамина А и В12 в лечении глаукомы. В частности, было показано, что низкий уровень ретинола в сыворотке крови больных ГНД ассоциирован с аномальным градиентом трансмембранного давления (давления решетчатой пластинки склеры). Кроме того, витамин А выступает как антиоксидант и препятствует накоплению амилоида бета при глаукоме. В лечении глаукомы также следует рассмотреть назначение витаминов группы В (особенно, В3 и В12), а также Vit A, обеспечивающий регуляцию иммунных нарушений и трансмембранного градиента давления у пациентов с глаукомой нормального давления. Среди других препаратов автор отметил роль статинов, нейротрофических факторов, антиоксидантов (коэнзим Q10, альфа-токоферол, гингко) и антагонистов глутамата.
Отвечая на вопросы слушателей относительно роли диеты и акупунктуры в лечении глаукомы, профессор Ван подчеркнул, что избыточный вес ассоциируется с повышением ВГД и снижением градиента решетчатой мембраны склеры. Значение акупунктуры пока до конца не изучено. Традиционная китайская медицина предполагает воздействие на весь организм в целом. Однако это воздействие при иглоукалывании очень сложное и требует детального изучения. На вопрос, касающийся лечения сосудистой дисрегуляции, доктор Ван ответил, что она чаще наблюдается у пациентов с ГНД, при этом важную роль играет снижение рисков сосудистой дисрегуляции.
В Китае недавно начато крупное исследование по изучению кальциевого блокатора нифедипина. Наряду с традиционной китайской медициной, его применение может иметь значительный эффект. Особое внимание уделяется назначению витамина А, но пока получено недостаточно данных для окончательных выводов.
В докладе «Психологический стресс и глаукома» д.м.н. Т.Н. Малишевская остановилась на патофизиологии психологического стресса, который проходит последовательно три фазы: тревога, адаптация, истощение. Докладчик подчеркнула связь глаукомы с хроническим психологическим стрессом, а также роль последнего в снижении продолжительности жизни, особенно среди больных с низкими зрительными функциями. Автором было показано, что потеря более 15% ганглиозного комплекса сетчатки (его глобального объема GLV) сопровождается рассогласованием сопряженных эндогенных ритмов. Таким образом, был доказан нейробиологический компонент патогенеза глаукомы, связанный с нарушениями циркадной системы. Кроме того, была предложена концепция адаптации больных глаукомой к хроническому стрессу, и рассмотрены этапы этой адаптации. В схемы лечения больных глаукомой предложено включать методы релаксации, препараты для нормализации сна, светотерапию, а также обратить внимание на циркадную гигиену.
Отвечая на вопрос относительно целесообразности назначения антидепрессантов больным глаукомой, докладчик обратила внимание, что депрессиями страдает каждый пятый житель планеты, но антидепрессанты не всегда могут быть полезны и имеют ряд противопоказаний, а назначаться могут только специалистом. Поэтому больным глаукомой лучше рекомендовать соблюдать циркадианные ритмы, больше спать, стараться меньше пользоваться гаджетами с голубым светом и больше времени проводить на свежем воздухе при дневном свете.
В своем заключительном докладе профессор Н.И. Курышева подчеркнула, что на сегодняшний день еще не существует нейропртектора для лечения глаукомы, разрешенного к применению в клинике. Она остановилась на нейропротекторных свойствах антиглаукомных капель, а также осветила альтернативные пути введения нейропротекторных препаратов, такие как использование контактных линз, внутриглазных имплантов и препараты, изготовленные с применением нанотехнологий. Новые пути введения препаратов, включая нанотехнологии, в перспективе расширят возможности нейропротекторной терапии глаукомы.
Докладчик подчеркнула, что современные технологии с применением визуализации и искусственного интеллекта позволяют в режиме реального времени оценивать эффективность данного лечения. Таким образом, были продемонстрированы нейропротекторные свойства капель, содержащих коэнзим Q10, бримонидин и мемантин.
На сегодняшний лень медикаментозная нейропротекция представляет собой наиболее безопасную и результативную терапию при глаукоме. Многие глазные капли, чье действие направлено на снижение ВГД (к примеру, бримонидин, латанопрост и тафлотан), обладают доказанными в эксперименте прямыми нейропротекторными свойствами. Наблюдение за пациентами в динамике с использованием ОКТ позволило доказать нейропротекторные свойства цитиколина, прием которого в течение 3 лет позволил снизить прогрессирование глаукомной оптиконейропатии.
Материал подготовила профессор Н.И. Курышева
