20 января 2017 года, Мурманск
Для второго заседания Совета по проблемам ретинопротекции организаторы выбрали Мурманск — крупнейший в мире город, расположенный за Северным полярным кругом. Это город-порт на скалистом восточном побережье Кольского залива Баренцева моря, где на приколе стоит легенда российского флота — первый в мире атомный ледокол «Ленин».
Профессор В.В. Страхов (Ярославль), профессор Е.А. Егоров (Москва), профессор В.П. Еричев (Москва)
С первым докладом о «Современных представлениях о строении и функциях сетчатки» выступил профессор Е.А. Страхов (Ярославль), подняв серию актуальных вопросов. Что является глаукомной мишенью в сетчатке: нейрональная цепь, межклеточное пространство или нейроглия? Нейроглия сетчатки включает в себя клетки Мюллера, астроциты и микроглию. Отростки мюллеровских клеток покрывают оболочкой тело и отростки нейронов сетчатки, обеспечивают ее структурную поддержку, имеют механосенсоры, реагирующие на колебания ВГД, участвуют в проведении света в виде живого оптоволокна, покрывают своими отростками кровеносные сосуды сетчатки и сами по себе являются существенным компонентом гематоретинального барьера, являясь дирижерами и исполнителями метаболизма. Астроциты же располагаются преимущественно во внутренних слоях сетчатки. Астроциты относительно неподвижны и становятся реактивны только в ответ на определенные раздражители, в том числе повышенное ВГД, эксайтотоксичность и ретинальную ишемию. Микроглия образует популяцию резидентных макрофагов.
В здоровых условиях клетки микроглии обнаруживаются во всех слоях сетчатки глаза. Микроглия выполняет специализированные иммунные задачи, отвечая на специфические стимулы секрецией цитокинов и нейротрофических факторов, устанавливает тесную связь с нейронами и другими клетками таким образом, что они способствуют ремоделированию нейрональных цепей, элиминирует остатки клеток и разрушенных синапсов. Ответ микроглии на местные повреждения зависит от присутствия внеклеточного АТФ и включает в себя специфическое распространение отростков клеток микроглии на поврежденный участок. Глиальные клетки, имея внутренние сигнальные системы, играют важную роль в иммунитете, ангиогенезе и нейропротекции. Однако, несмотря на то что нейроглия реагирует на травмы в качестве части защитного механизма для восстановления гомеостаза, при ее нарушениях эти клетки сами становятся элементами патогенеза. Это значит, что на необъятном поле патогенеза первичной глаукомы появился новый «игрок» — «нейроглия», причем в универсальном амплуа защитника и нападающего одновременно. В сложившейся ситуации, как никогда, актуальна нейропротекторная защита антагонистами глутамата, блокаторами Са2+ каналов, антиоксидантами, агонистами α2-адренергических рецепторов, а также ретинопротекция пептидными биорегуляторами и клеточными технологиями. Вышеперечисленные факторы подводят базу под необходимостью в ретинопротекторной терапии. Ее целью при глаукоме является уменьшение явлений дистрофии поврежденных клеток сетчатки и сохранение целостности структур неизмененных элементов.
Доклад А.А. Антонова (ФГБНУ «НИИГБ») был посвящен обзору экспериментальных исследований механизма действия Ретиналамина. Экспериментальные исследования являются основой для развития новых методов лечения и определяют перспективы клинических методов. Активное изучение Ретиналамина началось с 1985 г., когда он впервые был выделен. Первые экспериментальные исследования по влиянию Ретиналамина на течение экспериментальной ретинопатии датированы 1988 годом. Основой дальнейших исследований стала концепция биорегулирующей терапии, предполагающей, что полипептиды из различных органов повышают резистентность данных органов к действию патологических агентов. В работах на клеточных культурах установлена тканеспецифичность действия Ретиналамина и эффект аутоиндукции. Воздействие на клетки полипотентной ткани эктодермы ранней гаструлы Xenopus laevis приводило к нейральной дифференцировке, включая мозг, сетчатку, пигментный эпителий. Более поздние работы выявили пролиферативную активность Ретиналамина на клеточные культуры сетчатки и пигментного эпителия. Анализ результатов воздействия показал статистически достоверную зависимость митогенной активности клеток от концентрации Ретиналамина. Действие пептидных биорегуляторов оказалось различным при культивировании ткани молодых и старых животных, при этом зона роста была больше при культивировании сетчатки молодых животных, чем старых. Отдельная группа экспериментальных исследований посвящена изучению методов введения Ретиналамина. Препарат применяется субконъюнктивально, в субтеноново пространство, под кожу висков, эндолимфатическим путем, методом эндоназального электрофореза и т.д., однако возникают проблемы или низкой концентрации в зоне патологического очага, или серьезных осложнений. В эксперименте на крысах доказана безопасность применения Ретиналамина путем эпиретинального введения, что открывает перспективы для исследования в клинике.
Доклад «Нейропротекция в лечении глаукомы» сделал профессор В.Н. Алексеев (СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург). Реальная терапия по нейропротекции и сохранению зрительных функций может эффективно проводиться только на фоне нормализованного ВГД. Отсюда следует два базовых направления в терапии: нормализация ВГД (медикаментозная, лазерная или хирургическая) и медикаментозная коррекция гемоциркуляции и метаболических нарушений. Профессор отметил наличие трех зон уровня ВГД: зону высокой нормы (23-26 мм рт.ст.), средней нормы (19-22 мм рт.ст.) и низкой нормы (16-18 мм рт.ст.). Коррекция гемодинамических и метаболических нарушений, в свою очередь, включает в себя хирургические методы (вмешательства на сосудах и зрительном нерве), физиотерапию (электростимуляция зрительного нерва, магнитотерапия, низкоэнергетическое лазерное облучение, ГБО), иглорефлексотерапию и медикаментозные средства. Результаты клинико-экспериментальных исследований, проведенные группой Алексеева, позволяют утверждать, что нейропротекцию необходимо проводить с момента установления диагноза, не дожидаясь появления функциональных изменений. Под действием изученных нейропротекторов происходит значительная активизация мюллеровских клеток, которые, кроме опорной, осуществляют функцию регуляторов метаболизма. Иммуногистохимические исследования выявили усиленное выделение мюллеровскими клетками глутаминсинтетазы, NO-синтазы, глиального фибриллярного кислого белка, белка промежуточных нитей мюллеровских клеток и белка, связывающего ретиноевую кислоту.
В своем сообщении «Нейропротекция vs Ретинопротекция» доцент А.Ю. Брежнев (ГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, Курск) остановился на вопросах терминологии и подходах к оценке эффективности данных стратегий терапии при глаукоме. Понятие «нейропротекция» пришло в офтальмологию из неврологии и рассматривается как направление лечения, которое предотвращает дегенерацию ганглиозных клеток сетчатки и обязательно сохраняет их структурные и функциональные возможности. Появление термина «ретинопротекция» во многом связано со сменой парадигмы в части подходов к определению заболевания, доказанной вовлеченности в патологический процесс различных структурных элементов сетчатки (микроглии, амакринных и биполярных клеток, фоторецепторного слоя). Все большее распространение получает понятие «глаукомная ретинопатия», обозначающая функциональные расстройства, сопровождающие патологические изменения в сетчатке, в отличие от «глаукомной оптиконейропатии», связанной с функциональными расстройствами на фоне патологических изменений в зрительном нерве. Основанием для более активного использования термина «ретинопротекция» может стать «адресная» терапия в отношении пораженных структур сетчатки. При этом его обоснованность еще предстоит подтвердить с использованием серьезных клинических исследований, основанных на принципах доказательной медицины. В рамках развернувшейся дискуссии с участием профессоров В.П. Еричева и В.В. Страхова отмечена необходимость в обсуждении формулировки определения ретинопротекции с точки зрения патофизиологии и подходов к лечению.
В первой части сообщения на тему «Стабилизация глаукомы: успех зависит от деталей» профессор О.И. Лебедев сделал обзор международных исследований различных факторов риска, влияющих на прогрессирование глаукомной нейропатии. Это — общие, не меняющиеся в течение жизни факторы без возможности коррекции (раса, возраст, наследственный анамнез), общие, изменяющиеся в течение жизни факторы с возможностью коррекции (артериальное давление, состояние сосудистой стенки, биохимические показатели крови, особенности метаболизма, эндокринные заболевания, а также офтальмологические факторы — ВГД, ригидно-эластичные свойства фиброзной капсулы, истончение СНВС, близорукость и пресбиопия). Профессор также остановился на результатах исследования влияния тактики лечения на стабилизацию зрительной функции при глаукоме с проведением курса стимулирующей, сосудорасширяющей терапии и ретинопротекции с парабульбарными инъекциями Ретиналамина, что позволило стабилизировать глаукомную прогрессию.
Сообщение о «Необходимом и достаточном уровне ретинопротекции при глаукоме» сделал И.А. Лоскутов (НКЦ ОАО «РЖД»). Глаукома рассматривается как мультифакториальное, нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей оптиконейропатией, патологическими изменениями полей зрения и гибелью ганглиозных клеток сетчатки. Эта концепция потребовала рассмотрения необходимости в нейропротекции как терапевтической парадигмы замедления или предотвращения гибели нейронов и поддержания их физиологических функций. Конечная точка нейропротекции при глаукоме — предотвращение необратимой гибели ганглионарных клеток и сохранение их структурных и функциональных характеристик. Снижение ВГД можно рассматривать как достаточный уровень нейропротекции. Однако, если польза от снижения ВГД достаточна и не вызывает сомнений, необходимы ли иные методы лечения глаукомы? Этот вопрос требует ответа, поскольку не всегда можно снизить ВГД до безопасного уровня, при медикаментозном снижении ВГД могут развиться побочные эффекты, даже при достижении давления цели может происходить прогрессирование глаукомы. Ответом служит ретинопротекция — комплекс терапевтических мероприятий, направленный на предупреждение и восстановление структурно-функциональных повреждений сетчатки и зрительного нерва.
В сообщении на тему «Обзор современных российских и зарубежных клинических рекомендаций по ретинопротекторной терапии офтальмологических заболеваний» С.Ю. Петров подробно осветил современные аспекты терапии препаратами, обладающими нейропротекторной активностью. Было доложено о результатах экспериментальных и клинических исследованиях антагонистов глутамата, нейротрофических факторов, блокаторов Са2+ каналов, антиоксидантов, агонистах α2-адренергических рецепторов, ингибиторов синтазы оксида азота, местных гипотензивных препаратов с эффектом регуляции кровотока, а также о возможностях трансплантации стволовых клеток. Так или иначе, за последние 30 лет у многих препаратов были выявлены свойства нейропротекторов при глаукоме, но до клинических испытаний дошли единицы (бримонидин и мемантин). Экстраполяция экспериментальных данных в клинику сопряжена с рядом проблем: сложность повторения течения заболевания в эксперименте, временные рамки (травма vs хроническое течение), сложность оценки эффекта (гистология vs клиника). Актуальной задачей докладчик считает разработку рекомендаций для экспериментальных и клинических исследований по нейропротекции с мультидисциплинарным подходом. В конце сообщения Сергей Юрьевич остановился на результатах проведенного мета-анализа рандомизированных клинических исследований эффективности и безопасности нейропротекторной терапии глаукомы препаратом Ретиналамин. Авторами работы было проанализировано более 300 статей по заявленной теме и отобрано 9 работ для мета-анализа. В результате было установлено достоверное увеличение остроты зрения, преимущественно в ранних стадиях, тенденция к снижению офтальмотонуса вне зависимости от стадии нейропатии, положительная динамика периметрии по числу скотом и суммарной границы поля зрения и увеличение толщины слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) в различные сроки после терапии. Однако в целом работы характеризует разнородность методов и доз препарата, отличающихся от официально рекомендованных, отсутствие единых методов диагностики и сроков обследования и критериев оценки эффективности и низкий уровень статистической обработки, что обусловливает необходимость проведения рандомизированного мультицентрового клинического исследования Ретиналамина в России.
Профессор Е.А. Егоров доложил о «Клинических аспектах ретинопротекции в офтальмологической практике». С его точки зрения, нейропротекция — это стратегия лечения болезней нервной системы посредством предотвращения гибели структурно-функциональных элементов нервной ткани. Нейропротекция в офтальмологии направлена прежде всего на коррекцию метаболических нарушений, возникающих при глаукоме в головке зрительного нерва. Кроме того, целью лечения является улучшение местной микроциркуляции и трофики тканей, нормализация рео-логических свойств крови, увеличение основного и коллатерального кровообращения. Преимуществами применения пептидов в офтальмологии являются их высокая физиологическая активность, наличие нескольких лигандных групп связывания, обусловливающее полифункциональность фармакологического действия, короткое время жизни, обеспечивающее практически полное отсутствие побочных эффектов. Представителем данного класса является препарат Ретиналамин. Он стимулирует фибринолитическую активность крови, оказывает иммуномодулирующее действие (увеличивается экспрессия рецепторов на Т- и В-лимфоцитах, повышается фагоцитарная активность нейтрофилов), уменьшает деструктивные изменения в пигментном эпителии сетчатки при различных формах дегенерации, модулирует активность клеточных элементов сетчатки, улучшает эффективность функционального взаимодействия пигментного эпителия и наружных сегментов фоторецепторов. Профессор остановился на результатах Всероссийского скринингового исследования эффективности Ретиналамина в лечении компенсированной открытоугольной глаукомы, где исследуемый препарат продемонстрировал повышение остроты зрения на всех сроках наблюдения, снижение показателей ВГД на всех сроках наблюдения в рамках нормальных значений, расширение границ поля зрения через 1 и 3 месяца после лечения, стабилизацию показателей на всех стадиях глаукомы, больше на 1 и 2 стадиях. Таким образом, нейропротекторное лечение препаратом Ретиналамин следует назначать на всех стадиях глаукомы.
Доклад «Пептидные биорегуляторы: способ применения и оценка эффективности» сделал профессор В.П. Еричев (ФГБНУ «НИИГБ»).
К классу цитомединов относят комплекс пептидов пара- и аутокринной природы, молекулярной массой 1000-10,000 Dа. Они индуцируют процессы дифференцировки в популяции клеток, являющихся исходным материалом для их получения, участвуют в переносе информации между клетками, обладают тканеспецифичным действием и способствуют саморегуляции клеточной популяции, т.е. клеточного гомеостаза. Биорегулирующую терапию от других современных методов лечения отличает патогенетическая обоснованность и тканеспецифическое действие — нормализация функции того органа, из которого выделены полипептиды. Ретиналамин, являясь представителем данного класса, обладает стимулирующим действием на фоторецепторы сетчатки, улучшает взаимодействие пигментного эпителия и фоторецепторов, стимулирует репаративные процессы сетчатки, нормализует проницаемость сосудов и уменьшает проявления воспалительной реакции. Профессор В.П. Еричев подробно остановился на результатах ряда отечественных исследований данного пептидного биорегулятора при глаукомной нейропатии, закончив доклад цитатой A. Bron: «…Мы пока не располагаем надежными критериями того, что если зрительные функции или состояние зрительного нерва в процессе лечения больного глаукомой улучшилось, то это произошло именно благодаря противоапоптозному действию применяемого препарата…»
О «Нейропротекторном действии Ретиналамина у больных первичной открытоугольной глаукомой при субтеноновом пути введения» рассказала профессор Т.Г. Каменских (ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского). Результаты терапии 85 пациентов оценивали с помощью тонометрии, компьютерной статической периметрии (Oculus Twinfield), ретинотомографии (HRT-2), спектральной ОКТ (Spectralis), Ангио-ОКТ (Zeiss), ЭФИ (Roland Сonsult) и ультразвуковой допплерографии (Voluson 730 pro). Ретиналамин вводили в субтеноново пространство при выполнении синустрабекулэктомии. В результате применение препарата Ретиналамина дало возможность улучшить и стабилизировать зрительные функции, что позволило рекомендовать препарат для широкого применения в комплексной терапии глаукомы.
С.В. Янченко (ГБОУ ВО Кубанский ГМУ) в своем сообщении привел ряд интересных «Клинических случаев применения ретинопротекторной терапии»: впервые выявленная открытоугольная глаукома низкого давления, случай длительной ретино-нейропротекторной терапии в течение 3-х лет, клинический случай терапии «влажной» и «сухой» форм ВМД, реоперированная отслойка сетчатки с ретампонадой силиконовым маслом, с отслойкой сетчатки и гемофтальмом, а также случай единственного видящего глаза с субкомпенсацией сахарного диабета и артериальной гипертензии. Во всех случаях ретино-нейропротекторная терапия, включающая Ретиналамин и Кортексин, позволила стабилизировать зрительные функции у пациентов с ретинальной и витреоретинальной патологией в послеоперационном периоде.
В докладе «Потенцирующий эффект Ретиналамина в лечении дистрофических заболеваний сетчатки» профессор О.Г. Шилова, главный внештатный офтальмолог Томской области, остановилась на результатах собственного исследования, целью которого явилось сравнение эффекта Ретиналамина и «традиционной» терапии в динамике при регулярном применении. Изучаемые нозологические формы: тапеторетинальная абиотрофия сетчатки (ТРА) и возрастная макулярная дегенерация, «сухая» форма ВМД. В клиническом исследовании приняли участие 25 пациентов с диагнозом ТРА, из них 15 пациентов (30 глаз), помимо «традиционной» терапии, получали Ретиналамин парабульбарно. Для оценки результатов терапии проводили визометрию, периметрию (суммарная граница периферических полей зрения), максимальную электроретинографию (амплитуды волн А (фоторецепторы) и В (биполяры) в мкВ) и локальную электроретинографию (амплитуды волн А и В на красный и зеленый стимулы в мкВ). Полученные результаты указывают на потенцирующий положительный эффект Ретиналамина, регулирующего процессы метаболизма в сетчатке, стимулирующего функции ее клеточных элементов и способствующего улучшению функционального взаимодействия пигментного эпителия и наружных сегментов фоторецепторов. При регулярном применении препарата положительный эффект потенцируется.
В заключительном сообщении «Комбинированное лечение больных с начальными стадиями ПОУГ» доктор И.Ю. Мазунин (ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород) традиционно рассказал о международных принципах лазерного лечения глаукомы и собственном клиническом опыте в этой области.
По окончании Экспертного совета планы участников по возвращению домой были несколько нарушены ураганным предупреждением и закрытием мурманского аэропорта. Обильный снегопад покрыл Мурманскую область, полностью блокировав воздушную связь с большой землей. Аэропорт заработал лишь к воскресному вечеру, нехотя отпустив десант российских офтальмологов.
С.Ю. Петров, ведущий научный сотрудник отдела глаукомы, к.м.н., ФГБНУ «НИИГБ»
